4—甲基香豆素類化合物的合成方法探析

摘要：文章探析了由酚類和乙酰乙酸乙酯合成4-甲基香豆素類化合物，考察了不同催化劑、溶劑使用情況、反應原料對反應產物收率的影響。實驗結果表明，無溶劑體系下，采用TiCl4作為催化劑進行Pechmann反應來制備4-甲基香豆素，產率高，且此條件下反應溫和、操作簡單。

關鍵詞：4-甲基香豆素；Pechmann反應；四氯化鈦；催化劑；化學反應 文獻標識碼：A

中圖分類號：R914 文章編號：1009-2374（2015）03-0081-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.0232

香豆素，又稱為苯并α-吡喃酮，天然的香豆素廣泛存在于高等植物中，如黑香豆、香蛇鞭菊、野香莢蘭、蘭花中。香豆素化合物是一類重要的有機雜環化合物，具有抗菌、消炎、抗凝血和抗腫瘤等多種生理活性，已被廣泛應用于醫藥、食品、染料等領域。其香型、藥理作用及一些特殊的功能引起人們的高度重視，如應用于合成新的熒光化合物、抗糖尿病藥物、抗菌素等，因此香豆素類化合物的合成研究是有機合成化學領域的熱點之一。

通過多種合成方法可以制備香豆素的衍生物，主要合成方法如下：（1）Perkin反應法：以水楊醛、乙酸酐為主要原料，在醋酸鈉催化下縮合脫水制得；（2）Knoevenagal反應法：一般在堿的存在下，由水楊醛與含有活潑亞甲基的乙酸衍生物反應，此法避免Perkin反應中供電基團存在導致的收率低等缺點；（3）Pechmann反應法：利用取代的酚與β-酮酸酯在路易斯酸的催化下發生閉環反應生成4-甲基香豆素類化合物；（4）Reformatsky和Wittig反應法。

經過比較，選擇以Pechmann反應法來制備香豆素類化合物。在路易斯酸催化下，利用Pechmann反應制備苯環上有取代基的香豆素，原料來源豐富。

1 實驗部分

1.1 實驗原理

1.2 試劑與儀器

3，5-二羥基甲苯、間苯二酚、甲萘酚、間甲酚、雙酚A、麝香草酚、對硝基苯酚、乙酰乙酸乙酯、濃硫酸、四氯化鈦等均為分析純（國藥集團化學試劑有限公司）。

VECTOR22傅立葉變換紅外光譜儀、Bruker AV400核磁共振波譜儀、X-6熔點測量儀。

1.3 實驗方法

1.3.1 總體合成方法。在50mL三口燒瓶中，加入酚類和乙酰乙酸乙酯，攪拌5min，混合均勻，然后加入催化劑四氯化鈦或濃硫酸，物料摩爾比為：酚類∶乙酰乙酸乙酯∶催化劑=1∶1.5∶0.3。在攪拌下，升溫，觀察溶液顏色變化過程及產物情況。TLC追蹤反應程度。以有機溶劑溶解反應產物，趁熱抽濾，得到淡黃色液體，冷卻即有晶體析出。

以四氯化鈦為催化劑的情形下，燒瓶與物料在使用前必須絕對干燥，以防止四氯化鈦遇水分解。實驗操作過程與結果如下：

1.3.2 7-羥基-4-甲基香豆素的合成。將2.2g間苯二酚、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，攪拌5min，加入1.1g四氯化鈦。在攪拌條件下，溫度由16℃上升到30℃，溶液顏色立即由無色變為深紅色，且有粘稠物析出。60min后TLC追蹤，薄層板上產物點有藍紫色熒光且無原料點。將30mL乙酸乙酯倒入燒瓶中，攪拌回流20min，粘稠的紅棕色物質逐漸溶解，溶液顏色逐漸變為淡黃色，趁熱抽濾，得到淡黃色液體，冷卻即有晶體析出，靜置過夜，析出大量金黃色針狀晶體。

熔點為186℃～189℃，與參考文獻[9]一致；液相色譜（99.55%）；IRνmax（KBr）：3496（O-H），3112（Ar-H），1669（C=O），1394（CH3），1068（C-O），843，586cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：10.22（1H，s，OH），2.41（3H，s，CH3），7.61（1H，d，J=8.8Hz，H-5），6.86（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），6.74（1H，s，H-3），6.08（1H，s，H-8）ppm。

1.3.3 4，5-二甲基-7-羥基香豆素的合成。將2.5g3，5-二羥基甲苯、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，攪拌5min，加入1.1g四氯化鈦。在攪拌條件下，溫度由16℃上升到30℃，溶液立即變為紅棕色。60min后TLC判斷反應，薄層板上產物點有熒光且無原料點。燒瓶中的固體較為粘稠，將30mL冰水混合物倒入燒瓶中，攪拌30min。有大量黃色固體析出，抽濾，用乙酸乙酯重結晶，得到白色絨毛狀固體。

熔點245℃～248℃，與參考文獻[10]值（243℃～245℃）一致；IRνmax（KBr）：3439（O-H），3112（Ar-H），1655（C=O），1384（CH3），1098（C-O），828，717cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：6.82（1H，d，J=8.8Hz，H-5），6.20（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），2.41（3H，s，CH3）ppm。

1.3.4 4-甲基-7，8-苯并香豆素的合成。將2.9g甲萘酚（α-萘酚）、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，攪拌5min，加入1.1g四氯化鈦。在攪拌條件下，溫度由16℃上升到30℃，溶液立即變為紅棕色。2min后TLC判斷反應，薄層板上產物點有熒光且有原料點，60min后反應完成（TLC追蹤）。將30mL乙酸乙酯倒入燒瓶中，攪拌回流20min，粘稠的紅棕色物質逐漸溶解，溶液顏色逐漸變為淡黃色，趁熱抽濾，得到淡黃色液體，冷卻即有黃色固體析出，用乙醇再重結晶，得到白色固體及晶體。

熔點155℃，與參考文獻[11]值（155℃～157℃）一致；IRνmax（KBr）：3416（O-H），2975（Ar-H），1713（C=O），1384（CH3），1083（C-O），841，619cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：8.1（1H，s，OH），2.50（3H，s，CH3），7.70（1H，d，J=8.8Hz，H-5），7.62（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），7.40（1H，s，H-3），6.8（1H，s，H-8）ppm。

1.3.5 4，7-二甲基香豆素的合成。將2.1g間甲酚、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，攪拌5min，加入1.1g四氯化鈦，在攪拌條件下，溫度由16℃上升到30℃，溶液立即由無色變為紅棕色，60min后反應完成（TLC追蹤）。將30mL冰水混合物倒入燒瓶中，液體分層且有分散油狀物，顏色為金黃色，向此溶液中滴加5mL乙酸乙酯，放置2天，有半固體狀物析出，在燒杯底部析出。用乙酸乙酯重結晶，風干得到固體，過濾得到白色固體。

熔點為130℃，與參考文獻[7]值（132℃）一致；Rνmax（KBr）：3440（O-H），2980（Ar-H），1722（C=O），1384（CH3），1098（C-O），828，545cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：7.5（1H，s，OH），2.31（3H，s，CH3），7.20（1H，d，J=8.8Hz，H-5），6.86（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），6.2（1H，s，H-3），6.08（1H，s，H-8）ppm。

2 結果與討論

2.1 取代基團對反應的影響

以二甲苯為溶劑，取代苯酚與乙酰乙酸乙酯的反應結果如表1所示。間位上有供電子基團反應容易進行，且供電子基團電子云密度越大越易發生反應。從3，5-二羥基甲苯、間苯二酚、間甲酚與乙酰乙酸乙酯的反應可以看出，較間甲酚而言前兩者更易反應，這是因為間位上有較強的供電子基團。苯環上有吸電子基團的化合物，在四氯化鈦或濃硫酸的催化下均不容易發生反應，如對硝基苯酚。苯環上羥基個數多的比較容易發生反應。雙酚A與麝香草酚由于空間位阻比較大所以也不能合成相應的香豆素類衍生物，合成出來的產物復雜，難以分析。

2.2 不同的催化劑對反應的影響

從表1可知，與硫酸相比，用四氯化鈦作催化劑反應時間短，產率高。常溫下3，5-二羥基甲苯、間苯二酚、甲萘酚為固體，而間甲酚為液體。對于液體間甲酚來說，加入四氯化鈦后產物難析出，不容易處理。實驗發現，四氯化鈦會引起體系溫度的升高，在無溶劑的條件下溫度升高12℃～15℃左右，若加溶劑溫度升高4℃～6℃左右，這在放大反應時是要注意的。四氯化鈦遇到空氣中的水分則水解而產生白霧，使用溶劑后白霧現象有所緩和。

2.3 溶劑體系對反應的影響

以四氯化鈦為催化劑分別在無溶劑和二甲苯為溶劑的條件下進行反應。在有溶劑的情形下，使用15mL二甲苯

溶解大約8～10克不等的反應物料。其結果如表2所示。

一般情況下，加入溶劑時反應更加充分，產率相比無溶劑情況下高。對于此反應在無溶劑下反應產率高，可能是因為后處理所采取的方法不同，在無溶劑時是直接加入乙酸乙酯回流，冷卻，靜置，過濾；而加入二甲苯時，后處理要先加入水使產物析出，過濾后再重結晶，中間的步驟使得產物有部分的損失。

3 結語

以四氯化鈦為催化劑，采用peckmann反應合成了4-甲基香豆素類化合物，研究了催化劑、溶劑體系、不同原料對產率的影響，得出在無溶劑條件下以四氯化鈦為催化劑來合成4-甲基香豆素，產率較高，反應易控、操作簡單。

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作者簡介：陳達平（1966-），男，浙江天臺人，臺州科正環境檢測技術有限公司工程師，研究方向：化學反應工程。

（責任編輯：黃銀芳）