國際癌癥研究機(jī)構(gòu)工作組乳腺癌篩查簡報

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國際癌癥研究機(jī)構(gòu)工作組乳腺癌篩查簡報

2014年11月，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)工作組召開16國專家會議，評估以不同方法開展乳腺癌篩查的防癌效果及負(fù)面影響。本次對2002版IARC指南的更新非常及時，詳情如下：需要重新考慮乳腺癌晚期治療結(jié)果方面最近取得的進(jìn)展以及有關(guān)過度診斷的擔(dān)憂；考慮到最近的研究成果，需要重新明確乳腺鉬靶X線攝影檢查項目的最佳實(shí)施辦法(如確定篩查年齡組及篩查頻率)；乳腺臨床檢查及乳腺自我檢查方面的新研究要求對篩查實(shí)踐以及2002版IARC指南中未涉及、目前需要進(jìn)行嚴(yán)格科學(xué)評價的乳腺鉬靶X線攝影檢查以外的影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行重新評價；最后，特別是在當(dāng)前可通過多種可選篩查方法取得更好數(shù)據(jù)的前提下，需要對乳腺癌高危婦女篩查再次進(jìn)行徹底評估。

會議準(zhǔn)備過程中，IARC工作組根據(jù)議定目錄中包括的方向，對開放獲取的科學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索，且工作組成員依據(jù)各自專業(yè)領(lǐng)域?qū)z索內(nèi)容進(jìn)行了補(bǔ)充。IARC工作組按照專業(yè)領(lǐng)域，在排除實(shí)際及明顯利益沖突的前提下，選定工作組主席及小組成員。會議過程中已注意確保各項研究總結(jié)均由非研究相關(guān)人員進(jìn)行編寫與審稿。全部被評估研究經(jīng)過充分討論，各小組于工作組整體評審前就初步評價達(dá)成共識。最終評價過程中，工作組再對各小組的初步評價進(jìn)行討論，形成評價共識。本文將對經(jīng)會議審議的科學(xué)證據(jù)評價(見表1)進(jìn)行簡要總結(jié)。

乳腺癌是世界范圍內(nèi)最常見的女性癌癥死亡確診病因、發(fā)達(dá)國家第二位女性癌癥死亡原因以及中低收入國家第一位女性癌癥死亡原因；且中低收入國家女性中，預(yù)后不良的進(jìn)展期乳腺癌人群比例較高。已經(jīng)明確的乳腺癌風(fēng)險因素包括：年齡、乳腺癌或癌前病變家族史或個人史、生育因素、激素治療、飲酒、肥胖(僅限絕經(jīng)期后乳腺癌的情況)、電離輻射以及遺傳傾向。

乳腺癌篩查旨在通過早期檢出無癥狀患者，降低乳腺癌患者死亡率以及乳腺癌進(jìn)展期相關(guān)疾病的發(fā)病率。使篩查的潛在效果最大化，關(guān)鍵在于確保早期患者能夠得到有效的診斷與治療。而且為適當(dāng)平衡篩查相關(guān)的利弊影響，必須保證篩查服務(wù)的綜合質(zhì)量。

乳腺癌篩查最常見的方法即是標(biāo)準(zhǔn)乳腺鉬靶X線攝影檢查，通過組織篩查項目或機(jī)會性篩查的形式來實(shí)現(xiàn)。組織篩查項目的特征包括：定期邀請篩查對象組成目標(biāo)人群，通過系統(tǒng)回顧對檢出異常進(jìn)行評估，提供檢驗結(jié)果、治療及隨訪，對項目進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控與評價，并且由國家或地區(qū)項目團(tuán)隊負(fù)責(zé)提供服務(wù)并確保服務(wù)質(zhì)量。典型的機(jī)會性篩查則配合常規(guī)衛(wèi)生保健服務(wù)按需進(jìn)行。

隨機(jī)對照試驗研究的結(jié)果表明，乳腺癌死亡率較幾十年前有所下降；乳腺鉬靶X線攝影檢查不論采取機(jī)會性篩查還是組織篩查項目，皆在高收入國家及地區(qū)實(shí)施情況良好，在中、東歐國家較差。多數(shù)拉丁美洲國家均有本國推薦的篩查指南，且其中一些指南推薦采取乳腺鉬靶X線攝影檢查結(jié)合臨床檢查與乳腺自我檢查。其他中、低收入國家則主要依靠團(tuán)體倡議及組織定期宣傳來提高對乳腺癌的認(rèn)識程度，推進(jìn)乳腺癌篩查工作。

根據(jù)隨機(jī)對照試驗研究結(jié)果，2002版IARC指南認(rèn)為：在50～69歲女性中僅進(jìn)行乳腺鉬靶X線攝影檢查對降低乳腺癌死亡率的效果令人滿意，在40～49歲女性中效果有限，在40歲以下或69歲以上女性中效果不佳。IARC工作組仔細(xì)查閱了所有可見的隨機(jī)對照試驗結(jié)果，并再次確認(rèn)了此前對50～69歲女性乳腺鉬靶X線攝影檢查效果的評價，但現(xiàn)有證據(jù)尚不足以對其他各年齡組的篩查效果進(jìn)行評價。

IARC工作組也認(rèn)識到，鑒于一直以來對乳腺鉬靶X線攝影檢查設(shè)備以及乳腺癌治療方面的大幅改進(jìn)，20年前進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗的相關(guān)性意義理應(yīng)受到質(zhì)疑。最近，高質(zhì)量觀察性研究被認(rèn)為是評價乳腺鉬靶X線攝影檢查效果最有力的資料。IARC工作組最為重視的是隨訪期較長、設(shè)計最為有力的隊列研究，包括篩查與未篩查對象時間地域差異極小且對可能與主要成果有關(guān)的個體差異進(jìn)行控制的前瞻性研究。對篩查邀請(而非實(shí)際參檢)的分析，因在試驗中與治療意向分析的情況近似，被認(rèn)為是篩查效果最有力的證據(jù)。在周密考慮病例對照研究在篩查效果評價中局限性的前提下，這類研究也可以提供與組織篩查項目及其他無法取得隊列研究數(shù)據(jù)的情況(如機(jī)會性篩查)有關(guān)的信息。在生態(tài)學(xué)研究中，只有設(shè)計與分析對時間及治療相關(guān)因素采取控制的研究才有信息價值。

根據(jù)受邀參檢或?qū)嶋H參檢情況，選取進(jìn)行乳腺鉬靶X線攝影檢查篩查項目效果評價時有信息價值的隊列研究、病例對照研究各約20項。所選項目全部來自發(fā)達(dá)國家及地區(qū)(澳大利亞、加拿大、歐洲或美國)，周期大多為每隔2年1次篩查。根據(jù)多數(shù)基于發(fā)病率的死亡率隊列研究，雖然與受邀參檢女性相關(guān)的某些評估差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在受邀參檢或?qū)嶋H參檢的女性中，乳腺癌死亡率均明顯降低。在受邀參檢的50～69歲女性中，乳腺癌導(dǎo)致死亡的風(fēng)險平均降低23%，而實(shí)際參檢的女性風(fēng)險降低更多，估計降幅約為40%。根據(jù)受邀參檢情況進(jìn)行分析的病例對照研究，其結(jié)論亦與此結(jié)果大致吻合。來自少量有信息價值的生態(tài)學(xué)研究的證據(jù)亦與隊列研究及病例對照研究的證據(jù)大體一致。在幾項基于發(fā)病率的死亡率隊列研究中，受邀參檢或?qū)嶋H參檢的70～74歲女性中，乳腺癌導(dǎo)致死亡的風(fēng)險也呈現(xiàn)實(shí)質(zhì)性降低。對40～44歲或45～49歲女性乳腺鉬靶X線攝影檢查的篩查效果進(jìn)行評估的研究相對較少，且這些研究中風(fēng)險降低的報道也相對較少。整體來看，現(xiàn)有資料尚不足以確定最適宜的篩查周期。

與經(jīng)乳腺鉬靶X線攝影檢查篩查早期乳腺癌相關(guān)的、最重要的有害因素包括：假陽性結(jié)果、過度診斷及可能因受到輻射致癌。假陽性結(jié)果的累積性風(fēng)險評估在組織篩查項目與機(jī)會性篩查中存在差異。50～70歲參加10次組織篩查項目的女性，其累積風(fēng)險約為20%。篩查結(jié)果全部假陽性而導(dǎo)致采取侵襲性治療的比例低于5%。由于衛(wèi)生體制以及篩查服務(wù)質(zhì)量控制方面存在差異，與組織篩查項目相比，采取機(jī)會性篩查時(如美國的情況)需要另行復(fù)查的比例較高。總體上，研究表明，乳腺鉬靶X線攝影檢查篩查假陽性對于一些女性而言存在短期的負(fù)面心理影響。

基于與組織篩查項目或統(tǒng)計建模相關(guān)的觀察性研究資料，可以對過度診斷進(jìn)行評估。當(dāng)前，過度診斷評估所應(yīng)采取的方法尚在討論之中。IARC工作組認(rèn)為：在充分考慮前瞻性的情況下，對過度診斷進(jìn)行最適宜評估要看經(jīng)篩查及未經(jīng)篩查檢出乳腺癌的累積概率間的差異。Euroscreen篩查工作組基于歐洲范圍內(nèi)按照前瞻性及同期發(fā)病率趨勢進(jìn)行調(diào)整后的研究資料計算得出的過度診斷總體估計值為6.5%(1%～10%)。對比條件相同的前提下，在篩查后進(jìn)行長期隨訪的隨機(jī)對照試驗中，過度診斷的相應(yīng)估計值亦較接近(4%～11%)。歐洲范圍內(nèi)最近進(jìn)行的觀察性研究以及非歐洲地區(qū)的類似研究所得出的過度診斷估計值更高。

輻射導(dǎo)致乳腺癌亦是女性對于篩查的一項擔(dān)憂。經(jīng)乳腺鉬靶X線攝影檢查篩查輻射引起乳腺癌，進(jìn)而導(dǎo)致死亡的累積風(fēng)險取決于年齡及篩查頻率與周期，估計為女性中1～10例/10萬。但多年齡組因篩查得以預(yù)防的乳腺癌致死患者估計值至少是篩查輻射致癌致死患者的100倍。

對經(jīng)乳腺鉬靶X線攝影檢查篩查的利弊進(jìn)行細(xì)致評估后，IARC工作組得出結(jié)論：推薦50～69歲女性接受篩查利大于弊。許多其他影像學(xué)診斷技術(shù)中也有一些正作為篩查方法接受評估。合成層析成像、磁共振成像(MRI)(服用或不服用對比造影劑)、超聲成像(手持或自動)、正電子發(fā)射斷層成像及正電子發(fā)射乳腺鉬靶X線攝影檢查均可作為一般人群，特別是高危女性篩查的補(bǔ)充手段進(jìn)行評估。

其他影像學(xué)檢查技術(shù)用于人群篩查的證據(jù)僅為基于觀察性研究的資料。對于乳腺鉬靶X線攝影檢查陰性的致密型乳腺女性使用輔助超聲成像技術(shù)，可以增加乳腺癌檢出率，但同時也會增加假陽性篩查結(jié)果。與單一采取乳腺鉬靶X線攝影檢查相比，同時進(jìn)行合成層析成像檢查可增加原位癌及侵襲性癌的檢出率，而且可以減少假陽性篩查結(jié)果，但降低乳腺癌死亡率方面的證據(jù)仍顯不足(見表1)，且采取兩項檢查受到輻射的劑量也較大。

臨床乳腺檢查經(jīng)濟(jì)、易行。經(jīng)隨機(jī)指定僅接受臨床乳腺檢查或不做篩查的3項試驗中，與后期組相比，前期組基線水平及試驗早期若干年中乳腺癌檢出規(guī)模相對較小、病變分期較早。在乳腺癌死亡率方面尚無報道結(jié)果。此外，上世紀(jì)70年代進(jìn)行的5項觀察性研究表明，與單一采取乳腺鉬靶X線攝影檢查相比，同時結(jié)合臨床乳腺檢查可使乳腺癌檢出率增加5%～10%。

根據(jù)之前的報道，隨機(jī)對照試驗及觀察性研究取得的資料普遍表明，定期充分開展乳腺自我檢查相關(guān)健康教育或推行乳腺自我檢查后，乳腺癌死亡率并未有所降低(見表1)。總體而言，對一般人群的調(diào)查表明，實(shí)行乳腺自我檢查的女性人數(shù)太少，尚不足以對乳腺癌死亡率產(chǎn)生影響。

有乳腺癌家族史女性，不論是否確定存在遺傳傾向，患乳腺癌的風(fēng)險均較高。因此，與具有一般風(fēng)險的女性相比，宜從年齡較小時開始通過組合式的篩查方法采取周期間隔較短的強(qiáng)化監(jiān)控措施。然而，患乳腺癌風(fēng)險較高的女性對電離輻射也更敏感，從較年輕時即開始篩查會增加其因輻射致癌的風(fēng)險。許多觀察性研究對乳腺癌高危女性采取多種影像學(xué)檢查技術(shù)時的靈敏度、特異度、乳腺癌檢出增加的比率以及假陽性結(jié)果進(jìn)行了評估(見表1)。

表1 一般人群及乳腺癌高危人群采取不同方法進(jìn)行乳腺癌篩查的利弊相關(guān)證據(jù)評價a

方法 證據(jù)強(qiáng)度b乳腺鉬靶X線攝影檢查 降低50～69歲女性乳腺癌死亡率充分 降低70～74歲女性乳腺癌死亡率c充分 降低40～44歲女性乳腺癌死亡率d有限 降低45～49歲女性乳腺癌死亡率d有限e 檢出如未經(jīng)篩查不會發(fā)現(xiàn)亦不會導(dǎo)致危害的乳腺癌(過度診斷)充分 降低50～74歲女性乳腺癌死亡率，且患者實(shí)際受益大于乳腺鉬靶X線攝影檢查輻射導(dǎo)致癌變的風(fēng)險充分 假陽性結(jié)果導(dǎo)致短期負(fù)面心理影響充分

(續(xù)表1)

50～69歲女性受邀參檢利大于弊充分 在乳腺癌高發(fā)國家50～69歲女性中實(shí)行經(jīng)濟(jì)有效充分 在中、低收入國家實(shí)行經(jīng)濟(jì)有效有限致密型乳腺、僅乳腺鉬靶X線攝影檢查結(jié)果陰性者采取超聲影像檢查輔助乳腺鉬靶X線攝影檢查 降低乳腺癌死亡率不足 增加乳腺癌檢出率有限 降低間期癌發(fā)生率f不足 增加假陽性篩查結(jié)果所占比例充分乳腺鉬靶X線攝影檢查聯(lián)合合成層析成像檢查對比單純?nèi)橄巽f靶X線攝影檢查 降低乳腺癌死亡率不足 提高原位癌及侵襲性癌檢出率充分 選擇性提高侵襲性癌檢出率有限 降低間期癌發(fā)生率f不足 降低假陽性篩查結(jié)果所占比例有限臨床乳腺檢查 降低乳腺癌死亡率不足 改變檢出腫瘤的分期分布，早期檢出充分乳腺自我檢查 降低乳腺癌死亡率不足 開展健康教育，降低間期癌發(fā)生率f不足 定期充分自我檢查，降低乳腺癌死亡率不足高危女性乳腺癌篩查 MRI輔助乳腺鉬靶X線攝影檢查 降低存在BRCA1或BRCA2基因突變女性的乳腺癌死亡率不足 提高存在原位小葉癌或非典型性增生女性乳腺癌的檢出率不足 臨床乳腺檢查輔助MRI及乳腺鉬靶X線攝影檢查 提高存在高危家族史女性的乳腺癌檢出率不足 超聲影像檢查輔助乳腺鉬靶X線攝影檢查 提高存在乳腺癌個人史的女性的乳腺癌檢出率不足 與不存在乳腺癌個人史的女性相比，增加存在該個人史的女性中假陽性篩查結(jié)果所占比例不足 MRI輔助乳腺鉬靶X線攝影檢查，加查超聲影像檢查 與不存在乳腺癌個人史的女性相比，增加存在乳腺癌個人史女性中假陽性篩查結(jié)果所占比例不足 MRI輔助乳腺鉬靶X線攝影檢查對比單純?nèi)橄巽f靶X線攝影檢查 提高存在原位小葉癌或非典型性增生女性中假陽性篩查結(jié)果所占比例有限

注：a完整評價內(nèi)容請見國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)或IARC癌癥預(yù)防指南網(wǎng)站(http://handbooks.iarc.fr)；b評價標(biāo)準(zhǔn)詳情請見IARC癌癥預(yù)防指南網(wǎng)站工作程序部分(http://handbooks.iarc.fr/workingprocedures/index.php)；c該年齡組乳腺鉬靶X線攝影檢查篩查降低乳腺癌死亡率證據(jù)充分，但根據(jù)有關(guān)本年齡組的已發(fā)表資料無法對凈受益進(jìn)行評價；d該年齡組乳腺鉬靶X線攝影檢查篩查降低乳腺癌死亡率證據(jù)有限，因此未對本年齡組凈受益進(jìn)行評估；eIARC工作組成員多數(shù)贊成證據(jù)有限，但證據(jù)有限與證據(jù)充分的投票結(jié)果幾乎各占半數(shù)；f間期癌是指在癌癥種類確定的前提下，兩次定期篩查之間發(fā)生的癌變

(原文于2015-06-03發(fā)表于NEJM.org)

(本刊編輯部整理)

BéatriceLauby-Secretan，Chiara Scoccianti，Dana Loomis，Lamia Benbrahim-Tallaa, VéroniqueBouvard,Franca Bianchini,Kurt Straif

乳腺腫瘤；篩查；體層攝影術(shù),X線計算機(jī)

Breast neoplasms；Screening；Tomography,X-ray computed

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)癌癥防治指南工作組BéatriceLauby-Secretan，博士；Chiara Scoccianti，博士；Dana Loomis，博士；Lamia Benbrahim-Tallaa,博士；VéroniqueBouvard,博士；Franca Bianchini,博士；Kurt Straif博士，公共衛(wèi)生碩士，醫(yī)學(xué)博士

R 737.9

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【編者按】 乳腺癌是導(dǎo)致全球女性死亡最常見的惡性腫瘤之一，而且超過一半發(fā)生在低至中等收入的國家。近年來在我國,特別是大中城市及沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快地區(qū)，乳腺癌已排在女性惡性腫瘤的第一位,是危害婦女健康的主要疾病。如何在早期篩查乳腺癌，以提高防癌效果，對社區(qū)及臨床有重要意義。本期世界全科醫(yī)學(xué)工作瞭望對2015-06-03在線發(fā)表于《新英格蘭雜志》的《國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)工作組乳腺癌篩查簡報》進(jìn)行了部分翻譯，IARC對經(jīng)乳腺鉬靶X線攝影檢查篩查乳腺癌的利弊進(jìn)行了細(xì)致評估后，推薦50～69歲女性接受篩查利大于弊。同時，簡報還對一般人群及乳腺癌高危人群采取不同方法進(jìn)行乳腺癌篩查的利弊相關(guān)證據(jù)評價進(jìn)行了總結(jié)，對全科醫(yī)生和臨床醫(yī)師篩查工作提供了借鑒。