隱源性肝硬化患者發(fā)生肝細(xì)胞肝癌的危險因素探討

范曉棠，張建慶，王 月，祝君文，希爾娜依·阿不都黑力力，馮 娟，陳 蘭，何方平

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·論著·

隱源性肝硬化患者發(fā)生肝細(xì)胞肝癌的危險因素探討

范曉棠，張建慶，王 月，祝君文，希爾娜依·阿不都黑力力，馮 娟，陳 蘭，何方平

目的 分析隱源性肝硬化(CC)患者發(fā)生肝細(xì)胞肝癌(HCC)的危險因素。方法 回顧性收集新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2009年7月—2014年7月符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的CC患者241例。按照診斷結(jié)果將患者分為單純CC組(222例)和CC合并HCC組(19例)。收集并比較患者性別、年齡、民族、體質(zhì)量、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、惡性腫瘤家族史、藥物過敏史、Child-Pugh評分、血紅蛋白、平均紅細(xì)胞體積、球蛋白、三酰甘油、總膽固醇、尿酸、肌酐、尿蛋白等指標(biāo)。結(jié)果 單因素條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、是否合并高血壓、尿蛋白是CC患者發(fā)生HCC的影響因素(P<0.05)。多因素非條件Logistic逐步回歸分析結(jié)果顯示，以α=0.05為顯著水準(zhǔn)，進(jìn)入回歸模型的變量有年齡、合并高血壓(P<0.05)。結(jié)論 高血壓和年齡高是CC患者發(fā)生HCC的危險因素，應(yīng)對CC患者血壓升高及年齡予以重視，正確評估，以降低其發(fā)生HCC的風(fēng)險。

肝硬化；高血壓；癌,肝細(xì)胞；危險因素

范曉棠，張建慶，王月，等.隱源性肝硬化患者發(fā)生肝細(xì)胞肝癌的危險因素探討[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(27)：3290-3293，3299.[www.chinagp.net]

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隱源性肝硬化(CC)是一組病因不明的肝硬化。近年來大量臨床研究觀察表明，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可導(dǎo)致肝硬化并構(gòu)成CC的主要組成部分，包括肝臟的單純脂肪浸潤、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，可在NASH階段和肝硬化階段發(fā)生肝細(xì)胞肝癌(HCC)[1]。CC患者發(fā)生HCC的發(fā)病機(jī)制與基于病毒〔乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)〕感染、過量酗酒、毒素攝入如黃曲霉素致HCC的發(fā)病機(jī)制可能不同，CC患者發(fā)生HCC的臨床特征與HBV感染、HCV感染、過量酗酒人群比較，更多患者合并肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征[2-3]，因此CC患者更多伴發(fā)代謝綜合征的表現(xiàn)。本研究探討CC患者發(fā)生HCC的危險因素，從而對這些因素進(jìn)行正確評估，為臨床防治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2006年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪和酒精性肝病學(xué)組“非酒精性脂肪性肝病診療指南”臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]符合CC診斷者或者CC合并HCC者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除病毒感染相關(guān)肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化、Willson病、血色病、血吸蟲性肝硬化、營養(yǎng)不良性肝硬化、中毒性肝硬化、血管性肝病肝硬化階段者；(2)CC合并非HCC的腫瘤患者。

1.2 研究對象 回顧性收集新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2009年7月—2014年7月符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的CC患者241例，其中男106例，女135例；年齡2～84歲，平均年齡(55.8±15.9)歲；Child-Pugh評分[5]A級32例，B級148例，C級61例。按照診斷結(jié)果將患者分為單純CC組(222例)和CC合并HCC組(19例)。

肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[6]，疑似肝硬化者行病理組織學(xué)檢查確診。HCC診斷參照美國肝病學(xué)會肝細(xì)胞癌診斷治療推薦意見[7]。

1.3 研究方法 收集并比較患者性別、年齡、民族、體質(zhì)量、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、惡性腫瘤家族史、藥物過敏史、Child-Pugh評分、血紅蛋白、平均紅細(xì)胞體積、球蛋白、三酰甘油、總膽固醇、尿酸、肌酐、尿蛋白等指標(biāo)。

高血壓診斷符合中國高血壓防治指南[8]。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[9]。

2 結(jié)果

2.1 單因素條件Logistic回歸分析 以是否患HCC為因變量(否=0，是=1)，性別、年齡、民族、體質(zhì)量、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、惡性腫瘤家族史、藥物過敏史、Child-Pugh評分、血紅蛋白、平均紅細(xì)胞體積、球蛋白、三酰甘油、總膽固醇、尿酸、肌酐、尿蛋白為自變量(見表1)，進(jìn)行單因素條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、是否合并高血壓、尿蛋白是

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

目前，NAFLD在NASH和肝硬化階段均有HCC發(fā)生的臨床報道，但有關(guān)NAFLD肝硬化階段或者NASH階段HCC發(fā)生的臨床危險因素報道較少。本研究首次發(fā)現(xiàn)合并高血壓是CC患者HCC的危險因素，無疑對臨床鎖定高危患者有所幫助。

CC患者發(fā)生HCC的影響因素(P<0.05，見表2)。

2.2 多因素非條件Logistic逐步回歸分析 以是否患HCC為因變量(否=0，是=1)，年齡、是否合并高血壓、尿蛋白為自變量(見表3)，進(jìn)行多因素非條件Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示，以α=0.05為顯著水準(zhǔn)，進(jìn)入回歸模型的變量有年齡、合并高血壓(P<0.05，見表4)。

表1 CC患者發(fā)生HCC的影響因素賦值(單因素條件Logistic回歸分析)

Table 1 Assignment of influence factors for hepatocellular carcinoma in patients with cryptogenic cirrhosis(univariate conditional Logistic regression analysis)

指標(biāo)賦值性別男=1；女=2年齡(歲)連續(xù)變量民族漢族=1；其他民族=2體質(zhì)量(kg)連續(xù)變量是否合并高血壓否=0；是=1是否合并糖尿病否=0；是=1惡性腫瘤家族史無=0；有=1藥物過敏史無=0；有=1Child-Pugh評分A級=1，B級=2，C級=3血紅蛋白(g/L)男>160，女>150=1；男<120～160，女<110～150=2；男<90～120，女<90～110=3；<60～90=4；≤60=5平均紅細(xì)胞體積(fl)連續(xù)變量球蛋白(g/L)連續(xù)變量三酰甘油(mmol/L)連續(xù)變量總膽固醇(mmol/L)連續(xù)變量尿酸(μmol/L)連續(xù)變量肌酐(μmol/L)連續(xù)變量尿蛋白陰性=0；弱陽性=1；強(qiáng)陽性=2

表3 CC患者發(fā)生HCC的影響因素賦值(多因素非條件Logistic逐步回歸分析)

Table 3 Assignment of influence factors for hepatocellular carcinoma in patients with cryptogenic cirrhosis(multivariate non-conditional Logistic stepwise regression analysis)

指標(biāo)賦值年齡(歲)連續(xù)變量是否合并高血壓否=0；是=1尿蛋白陰性=0；弱陽性=1；強(qiáng)陽性=2

表2 CC患者發(fā)生HCC的單因素條件Logistic回歸分析

注：a表示有缺失數(shù)據(jù)；CC=隱源性肝硬化，HCC=肝細(xì)胞肝癌

表4 CC患者發(fā)生HCC的多因素非條件Logistic逐步回歸分析

Table 4 Multivariate non-conditional Logistic stepwise regression analysis of the occurrence of hepatocellular carcinoma in patients with cryptogenic cirrhosis

BSEWaldχ2值P值OR95%CI年齡00830034600100141087(1017，1162)是否合并高血壓15730618648300114820(1436，16176)常數(shù)項-8140227012861<00010000-

注：-為無此項

3 討論

NASH發(fā)展為HCC需經(jīng)歷一個漫長的過程，與肝纖維化、肝硬化密切相關(guān)，NASH-CC-HCC的發(fā)病模式已被眾多學(xué)者所認(rèn)可[10]。回顧性研究數(shù)據(jù)表明，有4%～27%的患者由NASH進(jìn)展為肝硬化并最終進(jìn)展為HCC[11]。歐洲、日本與美國地區(qū)的CC多由NAFLD發(fā)展而來，一些學(xué)者對不明原因的肝硬化(如CC)和肝癌(如HCC)進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分CC的病因?qū)嶋H上就是NAFLD，而且CC確實(shí)能夠發(fā)展成為HCC[12]。目前，CC患者發(fā)生HCC的具體機(jī)制有待闡明。國外既往調(diào)查研究表明，代謝綜合征患者胰島素抵抗導(dǎo)致的慢性炎癥持續(xù)進(jìn)展、高三酰甘油血癥、腫瘤壞死因子、凋亡抑制、促血管生成樣脂肪因子的釋放、瘦素抵抗等均可能是引起HCC的危險因素[13-14]。同時，胰島素抵抗及其導(dǎo)致的2型糖尿病在諸多研究中均明確為CC患者發(fā)生HCC的危險因素[15]。楊少奇等[3]研究表明，體質(zhì)指數(shù)(BMI)增高、糖尿病以及高脂血癥是CC患者發(fā)生HCC的危險因素。

本研究結(jié)果顯示，CC患者糖尿病發(fā)生率為40.7%(98/241)，高血壓發(fā)生率為23.2%(56/241)，符合代謝綜合征聚集的NAFLD臨床特征，提示CC患者由NAFLD進(jìn)展而來的可能性較大。本研究結(jié)果顯示，年齡是CC患者發(fā)生HCC的影響因素，年齡每增加1歲，HCC發(fā)生的概率增加8.6%；而對乙肝肝硬化患者人群統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，年齡每增加1歲，HCC的發(fā)生危險性增加3.9%[16]。鐘黃等[17]研究表明，在關(guān)于NAFLD與HCC的前瞻性研究中，HCC與NASH相關(guān)性肝硬化患者比其他原因HCC患者的發(fā)病年齡要大4～6歲，在診斷HCC前，肝硬化的患病時間為10～16年。Hashizume等[18]報道，NASH相關(guān)性HCC患者診斷的平均年齡為71.5歲。上述研究表明，NASH相關(guān)性肝硬化發(fā)展為HCC的緩慢性、老齡化的原因可能較其他如病毒性肝病發(fā)展為HCC更具隱匿性，使得臨床上對NASH-HCC發(fā)展過程的監(jiān)測不力。

本研究結(jié)果顯示，CC合并高血壓的患者發(fā)生HCC的危險是未合并高血壓CC患者的5.4倍。肝硬化患者存在著由外周動脈擴(kuò)張引起的高動力循環(huán)狀態(tài)，低動脈壓為其普遍現(xiàn)象，這種動脈擴(kuò)張為獨(dú)立的原發(fā)性因素，而不是代償?shù)慕Y(jié)果，在肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生中有重要作用，低動脈壓是已經(jīng)證實(shí)的肝硬化腹水患者的死亡獨(dú)立預(yù)測因素[19]。由此可以推測，如果CC患者合并高血壓，則可以減輕肝細(xì)胞的損害，從而影響肝硬化的疾病進(jìn)程。但肝硬化階段高血壓的確增加了HCC的發(fā)生風(fēng)險，臨床調(diào)查顯示，合并高血壓的乙肝肝硬化患者的HCC發(fā)病率較未合并高血壓的乙肝肝硬化患者明顯升高，高血壓可以對抗肝硬化的門脈進(jìn)程，但卻增加了原發(fā)性肝癌的可能性[20]。亦有資料顯示，高血壓是影響肝動脈灌注栓塞化療術(shù)(TACE)后HCC患者生存和腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[21]。對于高血壓與HCC的關(guān)系，目前國內(nèi)外相關(guān)研究資料很少。本研究結(jié)果顯示，合并高血壓是CC患者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險因素。鑒于高血壓可以明顯影響肝硬化本身生存率[1]的事實(shí)，根據(jù)目前研究數(shù)據(jù)推測其發(fā)生機(jī)制可能如下：(1)高血壓作為代謝綜合征成員之一，增加患者發(fā)展為NASH的風(fēng)險，而NASH是大部分患者發(fā)生CC的原因，而且NASH可能是CC患者發(fā)生HCC的最主要原因[1]；(2)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致抗腫瘤免疫功能下降[22]；(3)糖尿病患者發(fā)生HCC的可能機(jī)制為胰島素抵抗，而CC合并高血壓患者常伴有胰島素抵抗：胰島素抵抗和高胰島素血癥導(dǎo)致脂質(zhì)代謝障礙；胰島素樣生長因子1(IGF-1)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，為基因損傷提供條件；高血糖可以使體內(nèi)產(chǎn)生大量自由基，造成DNA的損傷和突變。然而，更詳盡的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

雖然本研究結(jié)果顯示，蛋白尿是CC患者發(fā)生HCC的影響因素。但由于原發(fā)性高血壓相關(guān)腎臟功能不全、2型糖尿病相關(guān)腎臟損傷、蛋白尿均是原發(fā)性高血壓臨床癥狀之一，故筆者認(rèn)為，蛋白尿可能不是CC患者發(fā)生HCC的危險因素。

本研究檢測及統(tǒng)計方法嚴(yán)謹(jǐn)，但由于入組患者較少(CC合并HCC組僅19例)，今后還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量得出更可靠的結(jié)論。

綜上所述，年齡高、合并高血壓是CC患者發(fā)生HCC的危險因素，應(yīng)對CC患者血壓升高及年齡予以重視，正確評估，以降低發(fā)生HCC的風(fēng)險。

致謝：新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科全體醫(yī)護(hù)人員在課題納入病例、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析中提供了幫助，在此深表感謝。

作者貢獻(xiàn)：課題設(shè)計和評估由范曉棠和何方平完成，資料收集、數(shù)據(jù)統(tǒng)計由張建慶、王月、祝君文、希爾娜依·阿不都黑力力、馮娟、陳蘭完成，文章書寫和審校由范曉棠完成，范曉棠對文章負(fù)責(zé)。

利益沖突：文章及內(nèi)容不涉及相關(guān)利益沖突。

作者聲明：文章為原創(chuàng)作品，無抄襲剽竊，無泄密及署名和專利爭議，內(nèi)容及數(shù)據(jù)真實(shí)，文責(zé)自負(fù)。

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(本文編輯：崔麗紅)

Risk Factors for the Occurrence of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cryptogenic Cirrhosis

FANXiao-tang,ZHANGJian-qing,WANGYue,etal.

DepartmentofHepatopathy,theFirstTeachingHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000,China

Objective To investigate the risk factors for the occurrence of hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with cryptogenic cirrhosis (CC).Methods 241 CC patients who accorded with the inclusion and exclusion criteria from the First Teaching Hospital of Xinjiang Medical University between July 2009 and July 2014 were enrolled in the study.According to the results of diagnoses,the subjects were divided into two groups:CC group (n=222) and CC+HCC group (n=19).Comparison was made between the two groups in gender,age,ethnic group,body mass,whether complicated with hypertension,whether complicated with diabetes mellitus,family history of malignant tumor,drug allergy history,Child-Pugh score,hemoglobin,mean corpuscular volume,globulin,triacylglycerol,total cholesterol,uric acid,creatinine and urine protein.Results Univariate conditional Logistic regression analysis showed that age,urine protein and whether complicated with hypertension were influencing factors for HCC in CC patients (P<0.05).Multivariate non-conditional Logistic stepwise regression analysis showed that,withα=0.05 as the outstanding standard,the variables that entered regression model included age and being complicated with hypertension (P<0.05).Conclusion Age and hypertention are risk factors for HCC in patients with CC.The elevation of blood pressure and age should be paid special attention and evaluated correctly,in order to reduce the risk of HCC in CC patients.

Liver cirrhosis;Hypertension;Carcinoma,hepatocellular;Risk factors

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項目(2013211A099)

830000 新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科(范曉棠，王月，希爾娜依·阿不都黑力力，馮娟，陳蘭，何方平)；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院放療科(張建慶)；新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院心功能科(祝君文)

何方平，830000 新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科；E-mail：hefp@sina.com

R 657.31

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.27.007

2015-02-21；

2015-07-19)