舒洛地特對糖尿病腎病患者血和尿單核細胞趨化蛋白1的影響研究

汪在兵，馬特安

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·論著·

舒洛地特對糖尿病腎病患者血和尿單核細胞趨化蛋白1的影響研究

汪在兵，馬特安

目的 探討舒洛地特對糖尿病腎病患者血、尿單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)的影響。 方法 選取2012年1月—2013年12月荊州市第一人民醫院腎內科住院治療的糖尿病腎病患者84例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各42例。對照組采用常規皮下注射胰島素控制血糖，觀察組在對照組基礎上加用舒洛地特注射液600 LSU，靜脈滴注，1次/d，療程2周；然后采用序貫療法，舒洛地特軟膠囊250 LSU，口服，2次/d，療程10周，總觀察時間為12周，測定患者治療前后血肌酐、尿素氮、空腹血糖(FBS)、24 h尿蛋白定量、凝血功能、血和尿MCP-1水平。 結果 治療前，兩組患者血肌酐、尿素氮、FBS、24 h尿蛋白定量、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、血和尿MCP-1水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血肌酐、尿素氮、FBS、PT、APTT、TT、FIB比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者24 h尿蛋白定量、血和尿MCP-1水平較對照組降低(P<0.05)。結論 舒洛地特能降低糖尿病腎病患者的蛋白尿，其機制可能與降低患者血、尿MCP-1水平有關。

糖尿病腎病；蛋白尿；舒洛地特；單核細胞趨化蛋白1

汪在兵，馬特安.舒洛地特對糖尿病腎病患者血和尿單核細胞趨化蛋白1的影響研究[J].中國全科醫學，2015，18(27)：3300-3303.[www.chinagp.net]

Wang ZB,Ma TA.Effects of sulodexide on serum and urine MCP-1 in patients with type 2 diabetic nephropathy [J].Chinese General Practice，2015，18(27)：3300-3303.

隨著社會經濟的發展以及人口老齡化，糖尿病發病率逐年上升，糖尿病腎病發病率也隨之上升。糖尿病腎病是導致尿毒癥的主要疾病之一，相對于慢性腎炎、高血壓腎損害，其進展速度更快、預后更差。因此，糖尿病腎病的早期防治尤其重要。蛋白尿是臨床糖尿病腎病的主要表現，大量研究證實，降低蛋白尿能延緩糖尿病腎病的進展[1-2]，目前臨床能用于治療糖尿病腎病的藥物較少，如血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，但臨床療效有限。舒洛地特是一種類肝素物質，在糖尿病腎病中的應用成為研究熱點[3]。趨化因子在糖尿病腎病的發生發展過程中發揮重要作用，如單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)，在腎小管間質的炎性反應及纖維化過程中發揮重要作用[4]。而既往研究顯示，舒洛地特可延緩糖尿病腎病的進展[5]。本研究旨在觀察舒洛地特對糖尿病腎病患者的臨床療效以及對患者血、尿MCP-1的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月—2013年12月荊州市第一人民醫院腎內科住院治療的糖尿病腎病患者84例為研究對象，入選標準：(1)符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病的診斷標準[6]；(2)腎功能(血肌酐、尿素氮水平)均在參考范圍；(3)24 h尿蛋白定量大于0.50 g。排除標準：(1)乙型肝炎病毒相關性腎炎、紅斑狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、高血壓腎損害等其他繼發性腎病引起的蛋白尿；(2)正在服用抗凝劑、凝血功能障礙、活動性出血疾病的患者；(3)伴隨惡性腫瘤的患者；(4)對肝素類物質過敏的患者。

1.2 分組及治療方法 采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組各42例。對照組中男23例，女19例；年齡25～71歲，平均年齡(48.7±15.9)歲；糖尿病病程5～21年。觀察組中男25例，女17例；年齡28～69歲，平均年齡(49.6±17.8)歲；糖尿病病程4～19年。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程具有均衡性。對照組患者采用常規皮下注射胰島素控制血糖，合并高血壓者均使用貝那普利10 mg 降壓治療，血壓控制不達標者加用鈣離子拮抗劑。觀察組患者在對照組的基礎上給予舒洛地特注射液(偉素，意大利阿爾法韋士曼制藥公司)600 LSU，靜脈滴注，1次/d，療程2周；然后采用序貫療法，舒洛地特軟膠囊(偉素，意大利阿爾法韋士曼制藥公司)250 LSU，口服，2次/d，療程10周，總觀察時間為12周。兩組患者觀察期間均未使用可能減輕炎癥的糖皮質激素、他汀類藥物。患者均知情同意。

1.3 觀察方法 所有患者常規皮下注射胰島素控制血糖，控制空腹血糖(FBS)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤11.0 mmol/L，血壓控制在140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下。觀察兩組患者用藥期間有無不良反應。分別在治療前、治療后12周清晨空腹采取患者上肢靜脈血，測定血肌酐、尿素氮、FBS、凝血功能、血MCP-1水平，留取24 h尿液，測定24 h尿蛋白定量以及尿MCP-1水平。血肌酐、尿素氮、FBS、凝血功能檢測采用全自動生化分析儀，24 h尿蛋白定量采用磺基水楊酸法，血、尿MCP-1水平檢測采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)方法，試劑盒購自上海拜力生物科技有限公司，由專人嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結果

2.1 治療期間藥物的不良反應 兩組患者在治療期間均無消化道出血、血尿、頭痛等不良反應，患者均未提前退出研究。

2.2 兩組患者治療前后腎功能、FBS、24 h尿蛋白定量比較 治療前，兩組患者血肌酐、尿素氮、FBS、24 h尿蛋白定量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血肌酐、尿素氮、FBS水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者24 h尿蛋白定量較對照組降低，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.3 兩組患者治療前后凝血功能指標比較 治療前，兩組患者凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者PT、APTT、TT、FIB比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表1 兩組患者治療前后腎功能、FBS、24 h尿蛋白定量比較(±s)

注：FBS=空腹血糖

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標比較(±s)

注：PT=凝血酶原時間，APTT=活化部分凝血活酶時間，TT=凝血酶時間，FIB=纖維蛋白原

2.4 兩組患者治療前后血、尿MCP-1水平比較 治療前，兩組患者血、尿MCP-1水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者血、尿MCP-1水平較對照組降低，差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

Table 3 Comparison of serum and urine MCP-1 level between the two groups before and after treatment

組別例數血MCP-1治療前 治療后尿MCP-1治療前 治療后對照組4282±1577±12198±33187±37觀察組4279±1642±12193±40122±30t值08401348406448830P值>005<005>005<005

注：MCP-1=單核細胞趨化蛋白1

3 討論

隨著人們生活水平的提高，糖尿病發病率日益增高。糖尿病腎病是糖尿病的主要微血管并發癥，也是終末期腎衰竭(ESRD)的重要原因之一[7]。蛋白尿是早期糖尿病腎病的臨床標志，同時也是糖尿病腎病進展的重要因素，大量研究證實，糖尿病腎病患者蛋白尿嚴重程度與疾病發展到ESRD的速度呈正相關，且控制蛋白尿能延緩疾病進展[1-2,8]。現有研究證實，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活參與糖尿病腎病的發生發展，且ACEI和ARB均能部分降低蛋白尿，延緩糖尿病腎病的發展[8]。研究也證實，大劑量RAAS抑制劑臨床使用過程中常伴有腎功能惡化的風險[9]。因此尋找其他能降低糖尿病腎病患者蛋白尿的藥物具有重要意義，本研究發現舒洛地特能明顯降低糖尿病腎病患者的24 h尿蛋白定量，且舒洛地特對患者的腎功能、血糖、凝血功能均無明顯影響，治療過程安全。

舒洛地特為肝素類物質,化學名稱為葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸鹽，最早由意大利阿爾法韋氏曼制藥公司開發，早期主要作為抗血栓藥物應用于臨床[10]。舒洛地特是從動物十二指腸黏膜中提取的糖胺聚糖，帶有負電荷，由80%的快速移動肝素和20%的硫酸皮膚素組成，是一種高度提純的天然葡萄糖胺聚糖。近年來舒洛地特能否降低糖尿病腎病患者的蛋白尿存在一定爭議[11-12]，多數學者認為，舒洛地特能夠降低早中期糖尿病腎病患者的蛋白尿[13-14]，其主要機制可能與修復腎小球基底膜電荷屏障、保護內皮細胞等有關[13,15]。本研究結果顯示，舒洛地特可以明顯降低糖尿病腎病患者的血、尿MCP-1水平，推測其降低蛋白尿作用可能與改善患者體內炎癥狀態有關。這與國外一項研究結果類似，舒洛地特可以減輕正常清蛋白糖尿病患者的尿液轉化生長因子β(TGF-β)排泄[16]。

糖尿病腎病并不是傳統的炎癥性疾病，但是近期大量研究證實，腎臟的炎性反應在糖尿病發生發展過程中發揮重要作用，糖尿病腎病患者腎穿刺活檢組織可見大量炎性細胞在腎間質浸潤,腎組織還表達大量細胞黏附分子、生長因子、趨化因子、促炎因子等，大多數藥物減輕糖尿病患者的蛋白尿與改善腎臟炎性反應密切相關[17-18]。國外研究顯示，尿MCP-1排泄水平是顯性清蛋白尿患者ESRD進展的獨立危險因子[19]，國內姜兆順等[20]進行動物實驗發現，舒洛地特能抑制大鼠腎臟核因子(NF)-κB活性及MCP-1表達從而發揮對糖尿病腎病的保護作用。Ciszewicz等[21]等進行體外研究發現，舒洛地特可以減輕高糖誘導的內皮細胞損傷，其機制也與減輕炎性反應有關。因此推測本研究舒洛地特減輕糖尿病腎病患者的蛋白尿可能與其改善患者體內的炎性反應有關。

綜上所述，舒洛地特可以減輕糖尿病腎病患者的蛋白尿，其機制可能是通過降低患者血、尿MCP-1水平來抑制患者腎臟炎性反應，但其具體作用分子途徑有待進一步探討。

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(本文編輯：陳素芳)

Effects of Sulodexide on Serum and Urine MCP-1 in Patients With Type 2 Diabetic Nephropathy

WANGZai-bing,MATe-an.

TheMedicalTeamoftheFourthRegimentofAnti-aircraftArtilleryDivision,HubeiArmyReserve,Jingzhou434000,China

Objective To investigate the effect of sulodexide on serum and urine MCP-1 in patients with type 2 diabetic nephropathy.Methods Enrolled 84 patients with type 2 diabetic nephropathy who received hospitalized treatment in the Department of Nephrology Jingzhou First People′s Hospital from January 2012 to December 2013.The patients were divided into control group and observation group using random number table method,with each group 42 patients.Both groups were administrated with conventional subcutaneous infection of insulin to control blood glucose;the observation group was also administrated with the injection of 600 LSU sulodexide once per day for two weeks by the means of intravenous drip,and then the group was orally administrated with 250 LSU sulodexide soft capsule twice per day for ten weeks;the observation lasted for all together 12 weeks.The serum creatinine(Scr),urea nitrogen(BUN),fasting blood sugar(FBS),24 h urinary protein,coagulation function,serum and urine MCP-1 level were measured before and after treatment.Results Before treatment,the two groups were not significantly different(P>0.05) in Scr,BUN,FBS,24 h urinary protein quantitation,PT,APTT,TT,FIB and serum and urine MCP-1 level.After treatment,the two groups were not significantly different(P>0.05) in Scr,BUN,FBS,PT,APTT,TT and FIB;after treatment,the observation group was lower(P<0.05) than the control group in 24 h urinary protein quantitation and serum and urine MCP-1 level.Conclusion Sulodexide can reduce urine protein excretion in patients with diabetic nephropathy，the mechanism of which may be related to the reduction of serum and urine MCP-1 secretion.

Diabetic nephropathies；Proteinuria；Sulodexide；Monocyte chemotactic protein-1

434000 湖北省荊州市,湖北陸軍預備役高射炮兵師第四團衛生隊(汪在兵)；荊州市第一人民醫院腎內科(馬特安)

馬特安，434000湖北省荊州市第一人民醫院腎內科；E-mail:matean2005@126.com

R 587.24

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.27.009

2015-01-06；

2015-07-01)