唐氏篩查單項(xiàng)指標(biāo)人絨毛膜促性腺激素水平增高孕婦妊娠結(jié)局分析

趙 麗，肖建平，楊 嵐，郭彩琴

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·論著·

唐氏篩查單項(xiàng)指標(biāo)人絨毛膜促性腺激素水平增高孕婦妊娠結(jié)局分析

趙 麗，肖建平，楊 嵐，郭彩琴

目的 探討妊娠中期唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)但單項(xiàng)指標(biāo)人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平異常增高妊娠婦女的妊娠結(jié)局，為唐氏篩查單項(xiàng)指標(biāo)HCG水平異常進(jìn)行臨床咨詢提供理論依據(jù)。方法 選擇2012年10月—2013年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院妊娠中期唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)的單胎妊娠婦女212例為研究對(duì)象，其中單項(xiàng)指標(biāo)HCG水平增高的妊娠婦女112例為試驗(yàn)組，HCG水平正常的妊娠婦女100例為對(duì)照組，隨訪其妊娠結(jié)局，觀察兩組異常妊娠情況(包括胎膜早破、巨大兒、胎兒畸形、胎盤(pán)異常)。結(jié)果 試驗(yàn)組巨大兒、胎兒畸形、胎盤(pán)異常發(fā)生率均高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組胎膜早破發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組5例胎兒畸形中3例為胎兒心臟畸形、1例為胎兒肺囊腺瘤、1例經(jīng)無(wú)創(chuàng)基因篩查提示唐氏綜合征經(jīng)羊水穿刺證實(shí)后引產(chǎn)；9例胎盤(pán)異常中6例為胎盤(pán)粘連、2例胎盤(pán)形態(tài)異常、1例胎盤(pán)早剝。結(jié)論 妊娠中期唐氏篩查HCG水平增高與巨大兒、胎兒異常及胎盤(pán)異常等不良妊娠結(jié)局相關(guān)。

妊娠中期；絨毛膜促性腺激素；妊娠結(jié)局

趙麗，肖建平，楊嵐，等.唐氏篩查單項(xiàng)指標(biāo)人絨毛膜促性腺激素水平增高孕婦妊娠結(jié)局分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(27)：3304-3307.[www.chinagp.net]

Zhao L，Xiao JP， Yang L,et al.Analysis of pregnancy outcome of women with increased HCG level in Down′s screening[J].Chinese General Practice，2015，18(27)：3304-3307.

眾所周知，妊娠中期母體血清中人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)水平的檢測(cè)是唐氏篩查胎兒非整倍體異常的一項(xiàng)重要指標(biāo)。近年來(lái)國(guó)外有研究表明，妊娠中期婦女血清高水平的游離HCG與其他病理妊娠情況如自然流產(chǎn)、小于孕齡兒、早產(chǎn)、胎膜早破及胎兒生長(zhǎng)受限等的發(fā)生有關(guān)[1]。目前國(guó)內(nèi)主要研究顯示，妊娠中期高水平母血清游離HCG與子癇前期的發(fā)生有關(guān)[2]，妊娠中期HCG增高是否與其他不良妊娠結(jié)局相關(guān)，國(guó)內(nèi)鮮有文章報(bào)道。本研究通過(guò)回顧性分析妊娠中期唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)但單項(xiàng)指標(biāo)HCG異常增高孕婦的妊娠結(jié)局，探討妊娠中期唐氏篩查單項(xiàng)指標(biāo)HCG增高除了預(yù)測(cè)胎兒染色體非整倍體異常外，在預(yù)測(cè)其他高危妊娠中的臨床應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)為臨床解讀唐氏篩查報(bào)告中單項(xiàng)指標(biāo)異常提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年10月—2013年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院妊娠中期唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)但單項(xiàng)指標(biāo)HCG水平增高的112例妊娠婦女為試驗(yàn)組，年齡21～34歲，平均(28.3±3.3)歲；妊娠15～20+6周，所有妊娠婦女妊娠前無(wú)高血壓、糖尿病等內(nèi)科基礎(chǔ)疾病；并隨機(jī)選取本院同期唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)且HCG水平正常的妊娠婦女100例為對(duì)照組，年齡19～34歲，平均(26.8±4.2)歲，妊娠15～20+6周。所有研究對(duì)象排除多胎妊娠及具有家族遺傳性疾病史者。

1.2 方法

1.2.1 唐氏篩查 研究對(duì)象在妊娠15～20+6周，采用時(shí)間熒光免疫分辨法對(duì)血清標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)、游離雌三醇(uE3)、游離人絨毛膜促性腺激素β-亞單位(β-HCG)三項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè),將測(cè)定值輸入lifecycle 3.0計(jì)算軟件,篩查風(fēng)險(xiǎn)≥1/270為唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)，<1/270為低風(fēng)險(xiǎn)，HCG>2.5 MoM為異常增高。

1.2.2 結(jié)果處理 試驗(yàn)組患者均行妊娠婦女外周血胎兒DNA無(wú)創(chuàng)基因分析排除胎兒為唐氏綜合征。采集妊娠婦女外周血5 ml于EDTA抗凝管中，采血4 h進(jìn)行血漿分離，送至深圳華大基因公司，提取血漿中游離DNA，PCR擴(kuò)增，高通量檢測(cè)，將測(cè)序結(jié)果進(jìn)行生物信息學(xué)分析，得出胎兒發(fā)生染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)率，低風(fēng)險(xiǎn)為正常結(jié)果，高風(fēng)險(xiǎn)為異常結(jié)果，異常結(jié)果行羊水穿刺證實(shí)。

1.2.3 妊娠結(jié)局 所有研究對(duì)象在本院分娩，追蹤妊娠結(jié)局。新生兒由本院新生兒科醫(yī)生對(duì)其做常規(guī)體格檢查。對(duì)可疑的唐氏綜合征患兒，行染色體核型分析。

1.3 觀察指標(biāo) 所有研究對(duì)象在本院進(jìn)行定期產(chǎn)檢，觀察異常妊娠情況(包括胎膜早破、巨大兒、胎兒畸形、胎盤(pán)異常)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

試驗(yàn)組巨大兒、胎兒畸形、胎盤(pán)異常發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組胎膜早破發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。試驗(yàn)組5例胎兒畸形中3例為胎兒心臟畸形、1例為胎兒肺囊腺瘤、1例經(jīng)無(wú)創(chuàng)基因篩查提示唐氏綜合征經(jīng)羊水穿刺證實(shí)后引產(chǎn)；9例胎盤(pán)異常中6例為胎盤(pán)粘連、2例為胎盤(pán)形態(tài)異常、1例為胎盤(pán)早剝。

表1 試驗(yàn)組及對(duì)照組異常妊娠率比較〔n(%)〕

Table 1 Comparison of abnormal pregnancy rate between experimental group and control group

組別例數(shù)胎膜早破巨大兒胎兒畸形胎盤(pán)異常對(duì)照組10011(110)5(50)2(20)3(30)試驗(yàn)組11215(134)15(134)5(45)9(80)χ2值3740245023102060P值>005<005<005<005

3 討論

HCG由α和β二聚體的糖蛋白組成。HCG主要由胎盤(pán)絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌。妊娠婦女血清HCG水平在妊娠前8周增長(zhǎng)很快，以維持妊娠，孕8～10周達(dá)最高峰，之后逐漸下降直到孕18～20周達(dá)到穩(wěn)定水平[3]。

HCG在啟動(dòng)和維持妊娠方面起著重要作用[4]。HCG可以調(diào)節(jié)和加強(qiáng)子宮內(nèi)膜細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞對(duì)白介素1的反應(yīng)，這樣有利于胚胎的植入著床以及在母體子宮中的生長(zhǎng)[5]。過(guò)去認(rèn)為HCG的主要功能就是刺激黃體，有利于雌激素和黃體酮持續(xù)分泌，維持妊娠。有研究表明，HCG在胎盤(pán)、子宮、胎兒生長(zhǎng)等妊娠相關(guān)的多方面均起重要作用[6]。

本研究試驗(yàn)組胎膜早破發(fā)生率為13.4%，明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道[7]。妊娠中期HCG水平增高者妊娠晚期胎膜早破發(fā)生率增高，分析原因可能是妊娠早期胎盤(pán)血管破壞、胎盤(pán)功能不良、組織缺氧，滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)缺氧產(chǎn)生反應(yīng)，造成滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度分泌進(jìn)而引起血清HCG水平增高[8]，同時(shí)這一系列改變導(dǎo)致胎膜早破[9]。另外目前研究顯示，部分胎膜早破的原因?yàn)樘ツけ∪鮗10]，研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)含量和結(jié)構(gòu)的一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶,能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原,參與細(xì)胞外基質(zhì)代謝,與組織重塑有關(guān)。其可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的含量和胎膜結(jié)構(gòu),與胎膜的破裂關(guān)系密切[11]，其中MMP-9又稱明膠酶B是降解Ⅳ型膠原和彈力蛋白的主要酶，其水平的升高可加速對(duì)Ⅳ型膠原的降解，Ⅳ型膠原是羊膜基底膜的主要成分，從而影響到胎膜組織結(jié)構(gòu),使胎膜組織的強(qiáng)度下降,導(dǎo)致胎膜破裂[12-13]。Kumar等[14]認(rèn)為，MMP-9是估計(jì)胎膜強(qiáng)度極好的標(biāo)志物之一。Fluhr等[15]研究表明，HCG對(duì)細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞金屬蛋白酶的產(chǎn)生有直接作用，因此高HCG水平可致MMP-9水平升高引起胎膜早破發(fā)生率增加。但本研究試驗(yàn)組胎膜早破發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯差異，因此尚需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

本研究試驗(yàn)組胎盤(pán)粘連6例(發(fā)生率5.4%)，明顯高于國(guó)外報(bào)道的0.9%[16]和國(guó)內(nèi)報(bào)道的0.4%～4.2%[17]。其原因可能與高HCG水平可致MMP-9水平升高有關(guān)。有研究報(bào)道，胎盤(pán)粘連較正常胎盤(pán)產(chǎn)婦MMP-9 mRNA表達(dá)水平增高，說(shuō)明胎盤(pán)組織中MMP-9水平與胎盤(pán)粘連的發(fā)生有關(guān)[17]。因此,妊娠中期血清高HCG水平可引起胎盤(pán)粘連發(fā)生率增加。研究表明，HCG和糖基化的HCG共同作用可促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化或形成胎盤(pán)絨毛結(jié)構(gòu)、促進(jìn)胎盤(pán)的生長(zhǎng)和分化，并且對(duì)臍帶的生長(zhǎng)發(fā)育也有重要的作用[18-19]，因此HCG異?？赡芤鹛ケP(pán)或臍帶發(fā)育異常。本研究發(fā)現(xiàn)，9例胎盤(pán)異常患者除胎盤(pán)粘連外，尚有1例輪廓狀胎盤(pán)，1例球拍狀胎盤(pán)，1例胎盤(pán)早剝，1例臍帶異常為單臍動(dòng)脈。因此，對(duì)于妊娠中期出現(xiàn)不明原因血清HCG水平增高孕婦需B超仔細(xì)檢查胎盤(pán)形態(tài)、臍帶結(jié)構(gòu)，同時(shí)需警惕胎膜早破、胎盤(pán)粘連的發(fā)生。

既往有文獻(xiàn)報(bào)道，高HCG水平與胎兒生長(zhǎng)受限相關(guān)[20]，但本研究試驗(yàn)組巨大兒的發(fā)生率(13.4%)明顯高于國(guó)內(nèi)巨大兒的發(fā)生率(7%)[21]，提示妊娠中期HCG水平增高婦女分娩巨大兒的發(fā)生率增加，與Towner等[22]報(bào)道相符，其認(rèn)為HCG為3.0～3.9 MoM妊娠婦女常伴隨巨大兒。高HCG水平導(dǎo)致巨大兒的原因可能為：(1)HCG可以促進(jìn)胎兒各種器官的生長(zhǎng)及分化[6]，其受體廣泛存在于胎兒的各種器官，如肺、肝、腎、脾以及大小腸[23-25]，因此高HCG水平與巨大兒發(fā)生率有關(guān)；(2)HCG水平增高通常反映了良好的胎盤(pán)植入并伴隨胎盤(pán)面積的增大[22,26]，胎兒的體質(zhì)量與胎盤(pán)面積相關(guān)[27]，胎盤(pán)面積增大導(dǎo)致巨大兒的發(fā)生。目前HCG水平與新生兒體質(zhì)量的關(guān)系尚無(wú)定論，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

妊娠中期HCG水平異常增高除與胎兒非整倍體異常相關(guān)外，尚與胎兒其他畸形相關(guān)[1]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組胎兒畸形發(fā)生率(4.5%)高于文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率(1.4%～3.3%)[28]，與Tavor等[29]文獻(xiàn)報(bào)道相符，其認(rèn)為妊娠中期HCG>4.0 MoM的妊娠婦女中B超檢出胎兒異常的發(fā)生率明顯高于HCG水平正常妊娠婦女。因此，對(duì)于血清高HCG水平妊娠中期婦女除常規(guī)排除唐氏綜合征患兒外，尚需進(jìn)行B超檢查排除胎兒其他畸形，尤其是排除胎兒心臟畸形。

國(guó)內(nèi)外目前許多文章報(bào)道，HCG水平增高與子癇的發(fā)生密切相關(guān)[30]，對(duì)子癇前期的發(fā)生有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究112例患者中未發(fā)現(xiàn)子癇前期患者，僅2例患者為慢性高血壓合并妊娠，故尚需要大樣本資料進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，對(duì)于妊娠中期唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)但血清HCG水平異常增高者，臨床處理不能等同于HCG水平正常的唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)妊娠中期婦女，應(yīng)常規(guī)排除胎兒非整倍體異常，且進(jìn)行超聲檢查排除胎兒畸形、胎盤(pán)及臍帶異常，預(yù)防胎膜早破、胎盤(pán)粘連及巨大兒的發(fā)生，避免不良妊娠結(jié)局。

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(本文編輯：李婷婷)

Analysis of Pregnancy Outcome of Women With Increased HCG Level in Down′s Screening

ZHAOLi，XIAOJian-ping，YANGLan,etal.

WuxiHospitalforMaternalandChildHealthCareAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity，Wuxi214002，China

Objective To investigate pregnancy outcome of women with abnormal increased HCG level and low risk of Down′s syndrome in the mid trimester of pregnancy,to provide theoretical basis for clinical consultation about abnormal HCG in Down′s screening.Methods 212 pregnant women with low risk of Down′s syndrome through Down′s screening in the mid trimester of pregnancy in Wuxi hospital for maternal and child health care affiliated to Nanjing medical university during October 2012 to December 2013,were selected as study subjects,among whom 112 cases with abnormal increased HCG level were included in test group,the other 100 cases with normal HCG level were included in control group.Their pregnancy outcome was followed up,and the abnormal pregnancy (premature rupture of membranes,macrosomia,fetal anomaly and anomaly of placenta) of two groups of cases was analyzed.Results Prevalence of macrosomia,fetal anomaly and anomaly of placenta among cases in test group were significantly higher than those among cases in control group,respectively (P<0.05).There was no significant difference in prevalence of premature rupture of membranes between two groups (P>0.05).Among 5 fetal anomaly cases in test group,3 cases had cardiac abnormalitis,1 case had lung cystadenoma,1 case had suspected Down′s syndrome by noninvasive gene screening,and Down′s syndrome was proved by amniocentesis,then the case underwent odinopoeia.Among 9 cases with placental abnormality,6 cases had placental adherence， 2 cases had placenta morphologic abnormality,and 1 case had placental abruption.Conclusion Abnormal increased HCG level in the mid trimester of pregnancy is related to adverse pregnancy outcomes such as macrosomia,fetal anomaly and anomaly of placenta.

Pregnancy trimester,second ；Chorionic gonadotropin；Pregnancy outcome

214002 江蘇省無(wú)錫市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院

趙麗，214002 江蘇省無(wú)錫市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院；E-mail：lenyoumo@sohu.com

R 714.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.27.010

2015-04-21；

2015-07-13)