?；撬崤c非酒精性脂肪性肝病的論述

冉龍嬌梁 健

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530001）

?；撬崤c非酒精性脂肪性肝病的論述

冉龍嬌1梁 健2

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530001）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是肝細胞脂肪變性為特征的一類臨床綜合征，并除外過度飲酒、遺傳疾病、藥物等各種導致繼發性肝細胞脂肪變性的因素。若不治療，易發展成肝纖維化、肝硬化，部分患者甚至可進展為肝癌。而?；撬崾求w內含量最豐富的自由氨基酸，具有廣泛的生理功能。文章對 NAFLD、?；撬峒芭；撬釋AFLD的作用作一綜述。

?；撬?；非酒精性脂肪性肝??；綜述

?；撬幔═au）又名牛膽酸、牛膽堿、牛膽素，是無色四面針狀易溶于水的結晶，其化學名稱為 2-氨基乙磺酸。作為人體必需的非蛋白質氨基酸，Tau廣泛存在于組織細胞和體液中，人體內總含量為12～18g，主要分布在神經、肌肉、視網膜及淋巴細胞和血小板中。肝臟是合成?；撬岬闹饕獔鏊彩瞧渲匾陌衅鞴僦?。

1 牛磺酸的生理功能

1.1對神經系統的作用

?；撬嵩谀X內的含量豐富、分布廣泛，能明顯促進神經系統的生長發育和細胞增殖、分化，且呈劑量依賴性，在腦神經細胞發育過程中起重要作用。研究表明：母乳中的?；撬岷枯^高，如果長期單純牛奶喂養，易出現?；撬崛狈?，將會使幼兒生長發育緩慢、智力發育遲緩。而適量的牛磺酸可以抑制膽紅素誘導的神經損傷，可能有助于預防和治療新生兒的聽力損失癥狀。

作為存在于感光細胞內重要的神經遞質，?；撬釁⑴c視網膜細胞的生長發育，在維持視網膜功能方面起到重要作用。Jiang Z等研究發現，牛磺酸可以抑制突觸前神經元的自發囊泡釋放，但對光誘發的神經節細胞的突觸信號作用十分有限[1]。Gaucher D[2]等研究發現，?；撬岬娜狈Σ粌H會導致光感受器變性，也會導致視網膜神經節細胞的損失，?；撬嵋远喾N方式來調節視網膜輸出神經元、神經節細胞突觸信號。

1.2對心血管系統

?；撬崾切呐K中最豐富的游離氨基酸，約占其總量的60%。?；撬崮軌蚪档脱?，清除附著在動脈上的膽固醇，防止膽固醇向動脈壁聚集，防止動脈硬化；Ijiri Y等研究發現，牛磺酸可以增強內源性溶栓活性，保護心臟和抗血栓作用[3]；Beyranvand MR等研究表明，牛磺酸可以提高心臟功能2或3級的心力衰竭運動時間、代謝當量和運動距離[4]。牛磺酸能夠穩定心肌細胞膜，保護心肌細胞膜上的磷脂免受氧化降解，減少氧自由基的生成，增加細胞內還原性物質谷胱甘肽的含量，增強清除氧自由基的能力以減輕對心肌細胞的損害。

1.3對內分泌系統的作用

研究表明，?；撬釋游锬Ｐ偷奶悄虿〖捌洳l癥都有積極作用，?；撬岬亩嘀刈饔每梢云鸬筋A防糖尿病及其并發癥的作用，特別是?；撬釋ρ趸瘧さ囊种谱饔门c糖尿病的各種致病途徑相關[5]。?；撬釋σ葝u細胞也具有一定的保護和修復作用[6]。Cheong SH[7]等實驗表明牛磺酸可通過刺激大鼠骨骼肌中的非胰島素，從而影響葡萄糖的攝取表現出抗糖尿病作用。

在生殖系統中，正常的生殖功能需要用?；撬醽砭S持。?；撬峥梢源龠M睪酮生成。有資料證實，貓飼料中?；撬岷康陀?.101%時，死胎、流產和先天缺陷率增高，存活率下降。

1.4牛磺酸的其他生理作用

?；撬峋哂斜Ｗo淋巴細胞和穩定細胞膜的作用，可促進成人淋巴細胞的增殖，對成熟的T和B淋巴細胞起到增殖作用。?；撬峋哂锌寡趸涂惯\動疲勞的作用?？梢种蒲趸瘬p傷誘導的兔晶狀體上皮細胞凋亡，減輕晶狀體混濁。牛磺酸還具有抗癌作用，如人類宮頸癌[8]、慢性和急性髓細胞性白血病[9]等。

2 非酒精性脂肪性肝病的發病機制

2.1非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和胰島素抵抗（IR）

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）可能是導致肝臟脂肪性變的關鍵因素之一[10]。NASH 的形成和發展中涉及脂質特別是三酰甘油的蓄積（Triglyceride，TG），而 IR是導致肝細胞TG蓄積的重要因素[11]。胰島素可以抑制脂類分解，降低血液中游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）濃度，當IR狀態時，脂肪組織過度分解釋放出大量FFA，促使肝臟攝取過多的FFA，TG、極低密度脂蛋白（VLDL）合成增加；另一方面，削弱胰島素刺激脂肪組織脂蛋白脂肪酶（LPL）活性的作用，導致VLDL降解減少，加重高TG血癥，肝臟TG酶（HTGL）活性增高，從而導致高密度脂蛋白（HDL）水平下降，引起血脂紊亂。在IR狀態下，肝臟TG的利用受到抑制，若TG生成超出了肝臟的負荷，肝臟脂肪沉積，則就會形成脂肪肝[12,13]。

2.2非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和脂代謝紊亂

肝臟參與脂肪酸（fatty acid，FA）的攝取與合成，脂質的加工、貯存、氧化分解及輸出。肝臟攝取FFA增多、從頭合成 FA 增多、脂質氧化分解減少、脂蛋白輸出相對不足等均是導致NAFLD的原因。FA沉積，導致TNFα、IL-6、IL-1 β等促炎因子增多，從而激活肝臟 Kupffer細胞和肝星狀細胞，誘發肝細胞炎癥、凋亡及肝纖維化。在NAFLD發生發展過程中，異常增強的炎癥反應可加重脂代謝紊亂和IR，促進肝臟脂肪沉積；促炎因子與抗炎因子的失衡、炎性細胞的激活和趨化也具有重要的作用。肝臟和周圍組織的脂肪代謝紊亂是NAFLD發生發展的直接機制，肝臟脂肪沉積是NAFLD的重要標志，能量攝入過多是啟動因素，IR是核心環節[14]。

2.3非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與內質網應激

內質網是脂肪酸代謝的第一場所，內質網應激網腔內含有大量的酶，參與脂肪酸代謝。脂肪酸在內質網應激代謝過程中會產生一定量的活性氧類，這些活性氧類可以攻擊生物膜磷脂中的不飽和脂肪酸，形成脂質過氧化物，誘發內質網應激。

2.4非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptors，PPARs）

PPARs是由配體激活的核轉錄因子，在NASH發生發展的過程中發揮重要作用[15]。在肝臟中，PPARs可調節脂肪細胞分化、脂質存儲轉運和脂肪酸氧化。PPARs激動劑可促進胰島素敏感的脂肪組織攝取和存儲 FFA，抑制臟 FA的合成[16]。而PPARs的轉錄受 TNFα的負反饋調節，Svegliati-Baroni G NASH等研究發現：血清TNFα水平顯著增高，PPARs的表達則明顯受抑制[16]。PPARs缺乏會導致TG在肝臟的沉積，同時引起脂質和碳水化合物的代謝紊亂。而PPARs的減少可導致與脂質代謝相關的酶基因轉錄水平的降低，從而使脂肪酸氧化減少，加速脂質在肝臟中的沉積，促進NASH的發生發展[17]。

2.5非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與細胞因子異常

細胞因子IL-8、IL- 18、TNF-α等在NAFLD發病中起關鍵作用。IL-8是一種多功能炎癥趨化因子[18]，與肝炎的活動指數呈正相關[19]。IL-18是一種免疫調節因子，在NASH的發生發展中發揮著重要作用：損傷肝臟微循環，介導炎癥性脂肪肝變性；引起局部炎癥反應；使誘導型一氧化氮合酶（NOS）的表達增加；提高肝細胞對TNF-α的敏感性，使肝細胞發生凋亡和壞死[20]。

3 ?；撬釋Ψ蔷凭灾拘愿尾。∟AFLD）的作用

3.1對肝臟轉氨酶的影響

肝細胞發生炎癥時，血清轉氨酶升高。?；撬峥山档脱錋LT水平，提高肝臟CT值[21]。陳岳祥等[22]用?；撬嶂委烴AFLD19例臨床觀察中發現，用牛磺酸每日6.0 g，分3次餐后服用，治療4周后血清ALT、AST、GGT和TBil濃度即顯著降低（P<0.05～0.01），治療12周后降低則更明顯。治療12周后ALT、AST、GGT復常率分別為84.2%、69.2%、23.5%，以ALT的復常率最高。何仁輝等[23]證實?；撬峥山档蚇ASH患者血清ALT、GGT、三酰甘油、總膽固醇。

3.2對脂質過氧化的影響研究表明[24]，牛磺酸能降低脂肪肝大鼠肝組織丙二醛（MDA）水平，升高肝組織超氧化物歧化酶（SOD）活性，減輕肝臟脂肪變性程度；能抑制離體肝細胞內脂質過氧化，減輕氧自由基所致線粒體損傷，保護線粒體呼吸功能和氧化磷酸化功能；增強抗氧化活性，可有效防治高脂飲食所致

NAFLD。

3.3對血糖、血脂（三酰甘油、總膽固醇）、體質量指數（BMl）的影響

研究發現[23]在控制飲食及加強運動等基礎上，?；撬峥筛纳芅AFLD患者臨床癥狀，降低BMI、血脂、血糖；聯合應用牛磺酸和水飛薊賓治療NAFLD患者療效更好。有文獻報道[25]，?；撬峥娠@著降低高脂飲食動物血清和肝內的脂質水平，明顯減輕脂肪肝程度。

3.4對內質網應激的作用

據研究?；撬嶂委熜Ч陌l揮往往伴隨著內質網應激的減少，這表明牛磺酸的治療特性和內質網平衡的恢復有關[26,27]。Gentile CL等[28]在?；撬嶂委烴AFLD的實驗證據中指出?；撬峤档宛B分（高蔗糖飲食）和化學（衣霉素）誘導的肝細胞脂肪變性、內質網應激。?；撬峥筛纳聘哒崽秋嬍痴T導在肝臟與內質網應激中多組分的未折疊蛋白的反應。

4 牛磺酸對肝纖維化的作用

4.1對肝星狀細胞的干預

梁健等[29]發現天然?；撬釋?HSC-T6細胞增殖、收縮、分泌Ⅰ型膠原、纖維連接蛋白、轉化生長因子β1均有抑制作用，并且與用藥劑量有關（P<0.01）。Chen YX等[30]觀察到?；撬峥蓜┝恳蕾囆砸种齐x體肝星狀細胞增殖。且梁健等[31]還發現天然?；撬岽龠MHSC凋亡優于人工合成?；撬?。Devi等[32]認為牛磺酸通過抗氧化應激、減輕炎癥及調解HSC活化降低酒精性肝纖維化。且體外研究證明，天然?；撬峥梢灾苯右种?HSC 在體外的增殖和活化。

4.2牛磺酸對白介素2（IL-2）、白介素6（IL-6）的影響

IL-2與細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）和自然殺傷細胞 （natural killer cell，NK）結合，使CTL、NK活化并清除活化的HSC，減少ECM沉積，達到抗肝纖維化的作用[33]。因此，IL-2 的高表達可以抑制肝纖維化和炎癥的發展，以機體的免疫調節來發揮抗肝纖維化的作用[34]。白劍[35]等發現牛磺酸可以通過其免疫調節作用上調肝纖維化小鼠體內IL- 2的表達，減輕肝纖維化，并最終逆轉肝纖維化的進程。白介素6（IL- 6）是通過與其他細胞因子協同作用，從而使肝細胞內發生持續炎癥反應的。有人報道正常肝組織中僅有少量甚至沒有IL – 6，而肝纖維化程度越明顯，肝組織中的IL – 6則越多。IL - 6可能參與肝細胞及其間質細胞的代謝調節[36]。劉鴻等[37]研究?；撬釋π∈蟾卫w維化的抑制作用，結果顯示?；撬崽幚斫M血清中IL- 6 水平降低，肝組織結構明顯改善，肝細胞脂肪變性顯著減輕，未見炎性細胞浸潤與假小葉形成，纖維沉積顯著減少，故認為牛磺酸能夠減少肝內炎性反應，減輕肝細胞的免疫損傷。

4.3?；撬崤c超氧化物歧化酶（SOD）

陳岳祥等[38]研究發現Tau具有抗氧化作用，其機制是Tau分子中的氨基與氧化劑結合，阻止氧化作用的發生。白劍等[39]研究結果顯示?；撬崮軌蝻@著降低肝組織中丙二醛水平，減輕過氧化反應，減輕丙二醛對機體的損傷。且經?；撬嶂委?周后，肝臟組織中超氧化物歧化酶水平顯著提高，使細胞中有足夠的超氧化物歧化酶對抗過氧化反應，清除氧自由基，保護細胞膜免受自由基的攻擊。

4.4牛磺酸對轉化生長因子β1（TGF-β1）的研究

韋新等[40]實驗結果提示Tau抗肝纖維化的機制可能與抑制細胞因子TGF-β1及T N F表達有關，并且發現Tau能顯著抑制肝細胞凋亡，而抑制細胞凋亡的機制是增強了Bcl-2表達及抑制了Bax 和TGF-β1的表達。Kato等[41]發現TGF-β1可能通過自分泌及旁分泌途徑激活膠原纖維網形成及前膠原α1 mRNA表達，Tau的抗纖維化效應與抑制膠原形成而非抑制膠原纖維網形成有關。鄧鑫等[42]實驗研究顯示天然?；撬崮芤种妻D化TGF-β1及其受體和Smad 3的表達，上調Smad 7的表達，具有抑制肝纖維化的作用。

5 小結

綜上所述，?；撬峋哂泻艽蟮臐摿ψ鳛橐环N膳食補充劑預防及治療NAFLD，這為生產實踐中牛磺酸在NAFLD中的應用提供了有力的理論依據。

[1] Jiang Z,Bulley S,Guzzone J,Ripps H,Shen W.The modulatory role of taurine in retinal ganglion cells[J].Adv Exp Med Biol,2013,(775):53-68.

[2] Gaucher D, Arnault E, Husson Z, et al. Taurine deficiency damages retinal neurones: cone photoreceptors and retinal ganglion cells[J].Amino Acids,2012,43(5):1979-93.

[3] Ijiri Y, Ikarugi H,Tamura Y,et al. Antithrombotic effect of taurine in healthy Japanese people may be related to an increased endogenous thrombolytic activity[J].Thromb Res, 2013,131(2):158-161.

[4] Beyranvand MR,Khalafi MK,Roshan VD,Choobineh S, Parsa SA,Piranfar MA.Effect of taurine supplementation on exercise capacity of patients with heart failure[J].J Cardiol, 2011,57(3):333,7.

[5] 景文瑩.牛磺酸對糖尿病及其并發癥的作用[J].新農業, 2014,(23):20-22.

[6] 彭杰,林樹梅,胡建民.?；撬釋TZ誘導大鼠胰島細胞外液中SOD、GSH-P_X、MDA及T-AOC含量的影響[J].中國畜牧獸醫,2011, (7):58-62.

[7] Cheong SH,Chang KJ.Antidiabetic effect of taurine in cultured rat skeletal l6 myotubes[J].Adv Exp Med Biol, 2013,(775):311,20.

[8] Kim T,Kim AK.Taurine enhances anticancer activity of cisplatin in human cervical cancer cells[J].Adv Exp Med Biol,2013,(776):189,98.

[9] El-Houseini ME,Refaei MO,Amin AI,Abol-Ftouh MA. Potential role of curcumin and taurine combination therapy on human myeloid leukemic cells propagated in vitro[J]. Leuk Lymphoma,2013,54(10):2281,7.

[10] Jornayvaz FR, Samuel VT, Shulman GI.The role of muscle insulin resistance in the pathogenesis of atherogenic dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease associatedwith the metabolic syndrome[J].Annu Rev Nutr,2010,(30): 273,90.

[11] Takei Y.Treatment of non-alcoholic fatty liver disease[J].J Gastroenterol Hepatol,2013,28(4):79-80.

[12] Deivanayagam S,Mohammed BS,Vitola BE,et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with hepatic and skeletal muscle insulin resistance in overweight adolescents[J].Am J Clin Nutr,2008,88(2):257,62.

[13] Carbone M,Campagnolo L,Angelico M,et al.Leptin attenuates ischemia-reperfusion injury in the rat liver[J]. Transpl Int, 2012,25(12):1282,8.

[14] 路然,洪天配.脂質代謝紊亂導致非酒精性脂肪性肝病的發病機制[J].臨床肝膽病雜志,2015,(7):1050-1054.

[15] 張艷,郭傳勇.非酒精性脂肪性肝病發病機制及其相關基因研究進展[J].實用肝臟病雜志,2013,(8):375-377.

[16] Svegliati-Baroni G, Candelaresi C, Saccomanno S, et al. A model of insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis in rats: role of peroxisome proliferator-activated receptoralpha and n-3 polyunsaturated fatty acid treatment on liver injury[J].Am J Pathol,2006,169(3):846,60.

[17] 張海峰,薛明明.非酒精性脂肪性肝病的研究進展[J].醫學綜述,2015,(6):1020-1022.

[18] 蔣奕,秦波.細胞因子在脂肪性肝病中的作用[J].國際消化病雜志,2007, 27(2):115-117.

[19] 魯超,鄒宇宏,王建青,等.非酒精性脂肪性肝炎病因及發病機制研究進展[J].安徽醫藥,2006,(2):81-84.

[20] 程勇,王四寶,謝謙,等.水飛薊賓聯合牛磺酸對NASH患者血清 IL-18、IL-8、肝酶及血脂水平的影響[J].山東醫藥, 2013,(42):48-49.

[21] Obinata K, Maruyama T,Hayashi M,Watanabe T,et al.Effect of taurine on the fatty liver of children with simple obesity[J].Adv Exp Med Biol,1996,(403):607,13.

[22] 陳岳祥,劉蘇,曾欣,等.?；撬嶂委煼蔷凭灾靖?19例臨床觀察[J].中國實用內科雜志,2005,(3):249-250.

[23] 何仁輝,白宇鵬.?；撬崧摵纤w薊賓治療非酒精性脂肪性肝炎100例[J].臨床消化病雜志,2013,(3):176-178.

[24] 陳思文,陳岳祥,張興榮,等.?；撬釋Υ笫髮嶒炐灾靖蔚姆乐巫饔肹J].中華肝臟病雜志,2006,(3): 226-227.

[25] Yokogoshi H, Oda H. Dietary taurine enhances cholesterol degradation and reduces serum and liver cholesterol concentrations in rats fed a high-cholesterol diet[J].Amino Acids,2002,23(4): 433,9.

[26] Men X,Han S,Gao J,et al.Taurine protects against lung damage following limb ischemia reperfusion in the rat by attenuating endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis[J]. Acta Orthop,2010,81(2): 263,7.

[27] Nonaka H, Tsujino T,Watari Y, Emoto N, Yokoyama M. Taurine prevents the decrease in expression and secretion of extracellular superoxide dismutase induced by homocysteine: amelioration of homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress by taurine[J].Circulation,2001, 104(10):1165,70.

[28] Gentile CL, Nivala AM, Gonzales JC, et al. Experimental evidence for therapeutic potential of taurine in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2011,301(6): 1710,22.

[29] 梁健,鄧鑫,吳金玉,等.?；撬釋Υ笫蟾涡菭罴毎挠绊慬J].廣西醫學, 2006,(1):35-37.

[30] Chen YX,Zhang XR,Xie WF,et al.Effects of taurine on proliferation and apoptosis of hepatic stellate cells in vitro[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2004,3(1):106,9.

[31] 梁健,鄧鑫,楊光業,等.天然?；撬釋Υ笫蟾卫w維化組織學及血清學的影響[J].廣西中醫學院學報, 2006,(1):3-5.

[32] Devi SL,Viswanathan P,Anuradha CV.Regression of liver fibrosis by taurine in rats fed alcohol: effects on collagen accumulation, selected cytokines and stellate cell activation [J].Eur J Pharmacol,2010,647(1-3):161,70.

[33] Melhem A,Muhanna N,Bishara A,et al.Anti-fibrotic activity of NK cells in experimental liver injury through killing of activated HSC[J].J Hepatol,2006,45(1):60-71.

[34] 趙霞,姚希賢.白介素與肝纖維化[J].中國全科醫學,2006, (10):853-855,862.

[35] 白劍,肖漓,韓勇,等.牛磺酸對四氯化碳誘導小鼠肝纖維化模型中白介素2的影響[J].解放軍醫藥雜志,2015,(7):24-27.

[36] 劉翠蓮,尹波,張學峰,等.腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-8與肝纖維化的關系[J].中國實用內科雜志, 2005,(5):448-449.

[37] 劉鴻,高元智,田菁菁,等.?；撬釋π∈蟾卫w維化的抑制作用[J].山東醫藥, 2015,(21):17-19.

[38] 陳岳祥,黃裕新,趙國寧,等.急性肝損傷大鼠腫瘤壞死因子-α含量變化及牛磺酸治療作用的研究[J].解放軍醫學雜志,1995,(3):206-207.

[39] 白劍,肖漓,韓永,等.?；撬釋Ω卫w維化模型小鼠肝組織超氧化物歧化酶和丙二醛的影響[J].中國組織工程研究, 2015,(27):4379-4383.

[40] 韋新,梁健,毛德文,等.?；撬釋Υ笫蟾渭毎蛲龅淖饔肹J].廣西醫學, 2004,(7):945-946.

[41] Kato J, Ido A, Hasuike S, et al. Transforming growth factorbeta-induced stimulation of formation of collagen fiber network and anti-fibrotic effect of taurine in an in vitro model of hepatic fibrosis[J].Hepatol Res, 2004,30(1):34-41.

[42] 鄧鑫,梁健,李益忠,等.天然?；撬釋Ω卫w維化大鼠肝線粒體的保護作用[J].西安交通大學學報(醫學版),2007,(6): 648-650,703.

Discussion on taurine and nonalcoholic fatty liver disease

Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a kind of clinical syndrome characterized by hepatic fat accumulation, except for over drinking, genetic diseases, drugs, etc.. If not treated, it is easy to develop into liver fibrosis, cirrhosis, and even liver cancer in some cases. And taurine is the most abundant free amino acids, with a wide range of physiological functions. This paper reviews the nonalcoholic fatty liver, taurine, and the effect of taurine on nonalcoholic fatty liver.

Taurine; nonalcoholic fatty liver disease; review

R575

A

1008-1151(2015)12-0083-04

2015-11-12

冉龍嬌（1985-），女，四川雅安人，廣西中醫藥大學在讀研究生，研究方向為中西醫結合防治消化系統疾病。

梁?。?963-），男，廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院消化內科主任醫師，博士，研究方向為中西醫結合消化系統疾病基礎與臨床研究。