三陰性乳腺癌中ki－67的表達(dá)與新輔助化療療效相關(guān)分析

周富林 楊海松 羅 軻 毛大華

（1.貴陽市婦幼保健院乳腺科 貴州 貴陽 550022；2.貴陽市貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科 貴州 貴陽 550004）

1 前言

乳腺癌是女性最常見的高度異質(zhì)性惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，全球流行病研究報告，近年來乳腺癌的發(fā)病率和死亡率在世界逐漸上升，全世界每年約新發(fā)乳腺癌180萬例，死亡81萬例，而中國乳腺癌的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，在很多城市乳腺癌的發(fā)病率已超過宮頸癌成為女性惡性腫瘤的第一大疾病［1］。乳腺癌的發(fā)生和其他惡性腫瘤一樣是一個多基因、多步驟參與的復(fù)雜過程，具體的發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在仍未明確，涉及多種原癌基因的激活及抑癌基因的突變和丟失等［2］。隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，通過基因微陣列技術(shù)分析，利用免疫組化技術(shù)檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長因子受體－2 亞型（human epidermal growth factor receptor－2，Her－2）以及ki－67，目前將乳腺癌分成五類亞型［3］，包括：激素受體陽性類（Hormone receptor－positive，luminalA 型和luminalB型）；Her－2過度表達(dá)型（Her－2over expression）；正常乳腺組織表達(dá)型（normal breast tissue style）；以及基底樣細(xì)胞型（basal－like breast cancer，BLBC），在臨床上，通常認(rèn)為三陰性乳腺癌（triple－negative breast cancer，TNBC）是BLBC的一個亞型。TNBC是指ER、PR 和Her－2表達(dá)均為陰性的乳腺癌，其缺乏內(nèi)分泌及分子靶向治療靶點，腫瘤易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，臨床上尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，近年來臨床研究的熱點之一。ki－67作為腫瘤增殖蛋白在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展以及治療、預(yù)后中有一定的意義和影響，故本研究回顧性分析三陰性乳腺癌及非三陰性乳腺癌中的臨床病理表達(dá)特點，并探討ki－67在三陰性乳腺癌（TNBC）新輔助化療中的表達(dá)及意義，為臨床工作制定個體化方案提供參考。

2 對象與方法

2.1 研究對象：收集標(biāo)本來自于2009年1月～2012年3月貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科，所選標(biāo)本為麥默通穿刺包塊獲得，標(biāo)本完善病理學(xué)檢查，包括明確診斷為乳腺癌及完善免疫組化檢查結(jié)果，共收集病例478例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性，可手術(shù)乳腺癌，化療前經(jīng)超聲、CT／MRI／骨掃描等檢查無轉(zhuǎn)移者（2）入院前未接受任何相關(guān)治療，排除了內(nèi)分泌治療、化療及放療對研究對象腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)狀態(tài)等的影響（3）化療前均在超聲引導(dǎo)下行麥默通穿刺活檢證實為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，由兩位專業(yè)病理醫(yī)師按2003版《WHO 乳腺癌分冊》進(jìn)行分級和評分（4）化療前麥默通穿刺活檢標(biāo)本行ER、PR、Her－2、ki－67免疫組化檢查（5）無化療禁忌（6）術(shù)后大體標(biāo)本行常規(guī)病理學(xué)檢查。

EC方案：表柔比星100mg／m2＋環(huán)磷酰胺600mg／m2靜脈注射，或EC序貫P方案：紫杉醇80mg／m2，靜脈注射。

2.2 統(tǒng)計學(xué)方法：運用X2檢驗（SPSS l6.0）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，P 值＜0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 三陰性乳腺癌的臨床病理特征。（見表1）

年齡：小于50歲組60例，TNBC百分率為71.4%，大于或等于50歲組24例，TNBC百分率為28.6%。兩組間進(jìn)行X2統(tǒng)計，P值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

組織學(xué)分級：TNBC組織學(xué)分級Ⅰ級14例，TNBC百分率為16.7%，TNBC組織學(xué)分級Ⅱ級36例，TNBC 百分率為42.9%，TNBC 組織學(xué)分級Ⅲ級34 例，TNBC 百分率為40.4%。兩組間進(jìn)行X2統(tǒng)計，P 值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

TNM 分期：Ⅰ期三陰性乳腺癌15例，TNBC 百分率為17.8%；Ⅱ期三陰性乳腺癌44例，TNBC百分率為52.4%；Ⅲ期三陰性乳腺癌25例，TNBC百分率為29.8%。兩組間進(jìn)行X2統(tǒng)計，P 值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：TNBC組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組36例，陰性組48例，NTNBC組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組125例，陰性組269例，兩組間進(jìn)行X2統(tǒng)計，P值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

腫瘤大小：小于2cm 組16例，TNBC百分率為19%；2cm－5cm 組47例，TNBC百分率為56%；大于5cm 組21例，TNBC 百分率為25%。兩組間進(jìn)行X2統(tǒng)計，P值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 臨床各病理參數(shù)在TNBC、N－TNBC中的比較

3.2 Ki－67在TNBC、N－TNBC 組中的表達(dá)結(jié)果：TNBC 組的ki－67陽性表達(dá)率為64.3%（54／84），在N－TNBC 組中表達(dá)為48.5%（191／394），組間進(jìn)行比較P值小于0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。（見表2）

3.3 新輔助化療療效在TNBC、N－TNBC組中的結(jié)果：新輔助化療療效在TNBC 中有效例數(shù)為62 例，其 有 效 率 為73.8%，pCR 率 為28.6%，在N－TNBC組中有效例數(shù)為228例，其有效率為57.9%，pCR率為17.7%，兩組進(jìn)行X2統(tǒng)計，X2值為7.3741，測定P值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。（見表3）。

表2 Ki－67在TNBC、N－TNBC中的表達(dá)

表3 TNBC、N－TNBC在新輔助化療中的療效比較

3.4 TNBC在NAC中療效為pCR 的ki－67表達(dá)（表4）：Ki－67在TNBC組療效達(dá)pCR 中的高表達(dá)率為79.1%，非pCR 組中的高表達(dá)率為34.2%，兩組間進(jìn)行X2統(tǒng)計，測定P值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 TNBC在NAC中療效為pCR 的ki－67表達(dá)

本組研究中，見表1，TNBC組織學(xué)分級Ⅱ級36例、Ⅲ級34例，均高于Ⅰ級14例，兩組間進(jìn)行X2統(tǒng)計，P值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。TNBC組中腫瘤大小T1組16例，T2組47例，T3組21例，T2、T3組明顯高于T1組，兩組間進(jìn)行X2統(tǒng)計，P值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)合TNBC組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組36例，陰性組48例，N－TNBC組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組125例，陰性組269例，兩組間進(jìn)行X2統(tǒng)計，P值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在TNBC組TNM 分期中Ⅱ期44例，Ⅲ期25例，均高于Ⅰ期15例，兩組間進(jìn)行X2統(tǒng)計，P值＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，可以得出結(jié)論，TNBC較N－TNBC組織學(xué)分級差、腫瘤較大、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期晚，說明三陰性乳腺癌腫瘤惡性程度高，細(xì)胞增殖活力強(qiáng)、侵襲力強(qiáng)、疾病進(jìn)展快，也可能是其易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的原因，這與國外報道［6］相符。

現(xiàn)代乳腺癌的治療是個體化綜合治療，包括：化療、手術(shù)治療、放療、內(nèi)分泌治療及針對Her－2 的靶向治療。但三陰性乳腺癌由于ER、PR、Her－2 陰性表達(dá)，所以缺少了內(nèi)分泌治療及對Her－2 靶向治療的靶點，故化療是TNBC主要的治療手段，目前較多的國內(nèi)外研究主要集中在新輔助化療（NAC）上，其優(yōu)勢可以通過觀察原發(fā)癌對所用藥物的敏感程度來測試腫瘤對化療方案的敏感性，體內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶也將得到有效控制，增加保乳手術(shù)的機(jī)會。有國內(nèi)報道［9］三陰性乳腺癌通過新輔助化療（NAC）療效達(dá)到pCR，可獲得較好的生存獲益，如未達(dá)到pCR，預(yù)后較N－TNBC差。但目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

4 結(jié)論

TNBC較N－TNBC 發(fā)病年齡早、組織學(xué)分級差、分期較晚，同時伴有ki－67較高的陽性表達(dá)率，說明TNBC細(xì)胞增殖活力強(qiáng)、惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，這可能是導(dǎo)致其易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后差的原因。

［1］ 溫健、涂巍等，乳腺癌的病因及流行病學(xué)［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，19（6）：681－687

［2］ Livasy CA，Karaeag Nanda R，etal.Phenotypic evaluation of the basal－like subtype of invasive breast careinoma［J］.Mod Pathol，2006，19（2）：264－271

［3］ 林黎娟，王芳等.288例三陰性乳腺癌的病理特征及預(yù)后因素分析，中國腫瘤雜志，2008，27（6）：561－565

［4］ 李寶江，朱志華，王軍業(yè)，等.ki－67、p53、VEGF 和CerbB－2在乳腺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究及其臨床意義［J］.癌癥，2009，23（10）：1176－1179

［5］ LY Lim，N Vidnovie，L W Ellisen，etal.Mutant P53mediates survival of breast cancer cells［J］.British Journal of Cancer，2009，101，1606－1612

［6］ 周波，謝菲，王思源，等.紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類的新輔助化療方案治療三陰乳腺癌的療效及預(yù)后［J］.中國癌癥雜志，2009，19（2）：129－132