肝纖維化發生相關信號傳導通路研究進展*

李　欣　綜述，朱　英　審校

肝纖維化發生相關信號傳導通路研究進展*

李欣綜述，朱英審校

【摘要】肝纖維化（Hepatic fibrosis，HF）是肝臟對于各種慢性刺激損傷進行自我修復的一種病理過程，具有修復和損傷雙重性并最終可能發展為肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝癌。如何延緩、停止、逆轉肝纖維化的發展顯得尤為重要。肝纖維化是一個復雜的病變過程，由多種細胞因子及多條細胞信號傳導通路共同控制。深入研究各信號通路的發生機制，可望尋找到有效的干預途徑，以達到防治肝纖維化的目的。

【關鍵詞】肝纖維化；信號轉導；肝星狀細胞

肝纖維化是繼發于各種慢性致病因素引起的肝臟損傷和炎癥后組織修復過程中的代償反應［1］。在慢性肝臟損傷過程中，由于細胞外基質（extracellular matrixc，ECM）分泌的增加以及降解的減少，引起ECM大量沉積，最終導致肝纖維化，活化的肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）是產生ECM最主要的細胞，有許多細胞信號傳導通路參與HSC的激活及肝纖維化的形成。

1　TGF-β1/Smad信號通路

轉化生長因子-β家族（transforming growth factor-βs，TGF-βs）具有調節免疫、誘導細胞分化、促進ECM形成等多種作用，是促進HSC激活和ECM合成的主要細胞因子之一［2］。目前認為TGF-β1是致肝纖維化最重要的細胞因子。肝實質細胞、HSCs、Kupffer細胞、膽管上皮細胞等多種細胞均可合成分泌TGF-β1。在各種損傷因子作用下，肝臟內TGF-β1表達大量增加，而后TGF-β1與靶細胞表面的TGF-受體（TGF-betaReceptors，TβR）結合。TβR主要分為I型受體、II型受體，TGF-β1先與HSC表面自我磷酸化而活化的TβRII結合，后與TβRI形成活性異源復合體（TβRII-TGF-β-TβRI），進一步活化下游信號傳導分子果蠅抗生物皮膚生長因子蛋白（mothers against decapentaplegic protein，Smad）。Smad蛋白分為3類：受體型Smad（R-Smad），包括Smad1、2、3、5、8，是I型受體激酶的底物；協同型Smad （Co-Smad），包括Smad4，R-Smad必須與Smad4結合成異源復合物才能進到細胞核中；抑制型Smad（I-Smad），包括Smad6、7，可抑制R-Smad的信號傳導作用。活化的TβRI與R-Smad（Smad2/3）結合，使R-Smad MH2區SSXS結構域的特定ser磷酸化而活化，而后R-Smad與胞膜上的TβRI解離，進入HSC細胞漿內與Co-Smad（Smad4）結合成多聚體并轉移入胞核，與靶基因結合形成轉錄復合體，激活目的基因的復制、轉錄，最終導致大量膠原產生，形成肝纖維化［3］。陳勇良等［4］采用免疫組織化學染色法檢測100例經肝活檢的慢性乙型肝炎患者肝組織中TGF-β1的變化，結果顯示TGF-β1表達與病理分期均呈正相關，表明TGF-β1參與慢性乙型病毒性肝炎纖維化的形成。徐新保等［5］發現Smad4敲除大鼠與對照組相比，CCl4、乙醇誘導的肝纖維化明顯減弱，肝癌發生率亦下降。

2　MAPK信號通路

絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）作為一種轉錄激活因子可以易位核膜介導信號由胞質向核內傳導，MAPK通路主要由3種蛋白激酶構成，包括 MAPK激酶的激酶（MAPK-kinase-kinase，MAPKKK）、MAPK激酶（MAPK-kinase，MAPKK）、MAPK，這些蛋白激酶被依次活化，MAPK信號轉導通路也被認為是許多信號通路的共同通道。MAPK屬于Ser/Thr蛋白激酶家族，主要包括4個亞族：ERK1/2（細胞外信號調節激酶1/2），JNK（c-Jun氨基末端激酶），P38和BMK1/ERK5［6］。其中對前3個亞族研究較多。2.1 Ras/ERK通路細胞外信號調節激酶（extracellular regulated kinase，ERK）是MAPK主要成員，分為ERK1和ERK2兩個亞型，ERK/MAPK信號通路是多種細胞因子調控細胞增殖的重要途徑，其中以血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）較為重要［7］。PDGF與HSC細胞膜上的受體結合后激活Ras，Ras是21 kDa的小分子量G蛋白，可將細胞外信號傳遞到胞內，Ras激活可引發ERK的磷酸化級聯反應，其順序依次為Raf-1（MAPKK激酶）→MEK（亦稱MAPKK）→ERKl/2（亦稱MAPKl/2）。活化的ERK轉位到胞核中，調節轉入細胞核內激活轉錄因子（Ets-like protein 1，ELK-1）、SAP等轉錄因子及c-fos基因轉錄，并介導細胞周期蛋白D，E表達，促使HSC從G1期進入S期并增殖［8］。瘦素、TGF-β、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內毒素也可刺激ERK/ MAPK信號通路活化調節HSC的生物學行為［9，10］。田衛斌等［11］對CCl4誘導的大鼠肝纖維化模型進行檢測發現，在肝纖維化形成過程中肝組織內p-ERK可激活HSC表達α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），加強I、III型膠原mRNA轉錄。

2.2 p38MAPKp38MAPK可被細胞外的多種應激刺激激活，因此p38MAPK信號轉導通路又被稱為應激激活的MAPK通路。細胞外刺激通過某些環節使MAPKKK激活，轉而激活MAPKK，最后通過磷酸化蘇氨酸和酪氨酸雙位點，激活p38MAPK［12］。激活的p38可磷酸化轉錄因子如激活轉錄因子2（activating transcription factor 2，ATF-2）、ELK-1，導致他們的轉錄活性的升高，從而進一步調節最終的生物應答反應。吳文娟等［13］采用CCl4誘導大鼠肝纖維化模型實驗表明，p38MAPK在肝纖維化的形成中持續上調，p38MAPK信號傳導通路活化可能促進CCl4誘導的肝纖維化的形成。鄭人源等［14］體外培養大鼠肝星狀細胞株，在乙醛干預的基礎上加入不同濃度的p38特異性抑制劑SB203580進行培養，結果證實，抑制p38MAPK活性可能影響HSC的增殖。

2.3JNKc-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）為MAPK家族重要成員，參與細胞生長、增殖、分化和細胞凋亡等生理過程。主要包括JNK1、JNK2和JNK3蛋白，位于細胞質中。JNK的活化是通過其氨基酸殘基磷酸化，JNKs的上游激酶 MAPKKs目前公認是 MKK4/SEK1和JNKK2/MKK7，活化的JNK進入細胞核，可以和轉錄因子ATP-2、c-Jun、c-fos等結合，使轉錄因子的活性區域發生磷酸化，從而促進相應基因的表達［15］。JNK信號通路可被多種刺激因素及刺激物所激活，如TGF-β1、PDGF、瘦素、AngⅡ、紫外照射、氧化損傷、高滲環境損傷等［16］。鐘顯飛等［17］用JNK特異性阻斷劑（SP600125）對乙醛刺激的HSC進行處理，結果顯示乙醛刺激后HSC增殖明顯，同時JNK活性增強；使用sP600125后，明顯抑制HSC增殖，提示JNK可能是調節HSC增殖的重要信號通路之一。

3　PI-3K/Akt通路

PI-3K是由調節亞基p85和催化亞基p110所組成的異二聚體，依結構及其底物的不同分為I型、II型、III型，具有磷脂酰肌醇激酶和Ser/Thr蛋白激酶的雙重活性。其上游刺激因子主要有PDGF、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF），表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）以及胰島素等。各種細胞因子和相應的受體結合后，PI-3K首先被激活，催化膜表面的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2），生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）。第二信使PIP3與下游信號分子蛋白激酶B（Protein Kinase B，PKB，即Akt）結合，使Akt激活［18］。活化的Akt脫離質膜進入胞質和胞核，引起信號轉導通路的級聯反應，從而調節細胞的生存、增殖、分化、凋亡等重要的生物學事件。PDGF-AA、AB及BB均可激活PI-3K，以PDGF-BB作用最強。實驗表明PI3K信號通路是調節PDGF促HSC增殖與分泌膠原的重要通道，應用PI3K抑制劑LY294002后，HSC增殖和膠原表達被抑制，具有抗肝纖維化的作用［19，20］。

4　JAK/STAT通路

JAK激酶/信號轉導和轉錄激活子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡及炎癥等過程。PDGF、瘦素、干擾素、白細胞介素（IL）4等均可激活該通路。細胞外刺激因子與相應受體結合后聚集胞質內JAK，使其磷酸化而活化。活化的JAK使受體酪氨酸殘基磷酸化，進一步使STAT以SH-2結構域與受體結合，并激活STAT，活化的STAT與受體解離轉位至胞核，與DNA靶序列特異性結合，從而調節相應基因的表達［21］。王曉紅等［22］檢測IL-4誘導的HSC發現，與空白對照組相比I型膠原mRNA和蛋白質表達明顯增高，還能誘導JAK1和STAT6磷酸化，應用JAK1抑制劑AG490和LX-2轉染STAT6-ASON則可以分別阻斷JAK1磷酸化和STAT6磷酸化以及相應的I型膠原mRNA的表達。牛文麗等［23］檢測瘦素誘導的HSC發現，瘦素增加I型膠原mRNA表達和蛋白合成，并促進JAK1、STAT3磷酸化，應用AG490和LX-2轉染STAT3-ASON則可以分別阻斷JAK1磷酸化和STAT3磷酸化以及相應的I型膠原mRNA的表達，說明JAK/STAT信號傳導通路參與調節瘦素誘導HSC中I型膠原基因表達，促進肝纖維化形成.

5　NF-κB信號轉導通路

核轉錄因子（nuclear transcription fator-kappa B，NF-κB）一種具有轉錄激活功能的蛋白質，廣泛存在于各種類型細胞漿中。NF-κB可調節細胞因子、趨化因子、生長因子、轉錄因子等多種物質的表達，與免疫應激、細胞增殖、生長分化、細胞周期及凋亡有密切聯系，可以阻止HSC凋亡和促進HSC存活與增殖。多種細胞因子、脂多糖（LPS）、氧自由基及紫外線等均可激活NF-κB通路。胞漿中的NF-κB與IκB （NF-κB的抑制蛋白）結合呈非活化狀態。當HSC受到細胞因子、氧自由基及紫外線等刺激時，IκB被蛋白激酶磷酸化，使其與NF-κB解離，從而導致NF-κB活化并移位入HSC細胞核，與相應的靶基因相結合，啟動細胞因子、細胞黏附分子等基因轉錄，從而發揮其生物學效應［24］。李偉偉等［25］應用免疫組化技術對60例慢性乙型肝炎患者肝穿活組織檢測發現，NF-κBp65的表達與肝纖維化分期及I、III型膠原、α-SMA的表達呈正相關性。

6　Rho-ROCK信號通路

Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated oiled coil forming protein kinase，Rho-ROCK）信號通路通過影響HSC遷移、基質代謝及細胞因子的調節等參與肝纖維化。Rho屬于小G蛋白家族，主要有3種異構體，分別為RhoA、RhoB 和RhoC，其在GTP結合（活化）狀態與GDP結合（失活）狀態之間轉換，觸發下游激酶的級聯反應。已知RhoGTP酶能被多種炎癥介質和細胞因子所活化，繼而激活Rho/ROCK信號通路［26］。ROCK屬于Ser/Thr蛋白激酶，主要有ROCK1和ROCK2兩種異構體。HSC細胞內活化的Rho激活ROCK，使下游的肌球蛋白磷酸酶磷酸化而失活，進而導致肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）不能脫磷酸化，使得細胞質內MLC水平提升，從而使肌動-肌球蛋白相互作用增加，進而促進肌動蛋白微絲骨架的聚合，影響HSC的收縮、遷移等生物學行為和功能［27］。研究發現，特異性ROCK阻斷劑Y-27632能夠明顯抑制HSC活化，具有抗大鼠肝纖維化作用。英嵩崧等［28］應用AngⅡ和血管緊張素1-7（Ang1-7）分組處理HSC-T6細胞株，通過逆轉錄聚合酶鏈反應方法檢測發現Ang1-7可抑制AngⅡ誘導的Rho-Rock信號通路的表達。

7　Wnt信號通路

Wnt信號通路可調控細胞的分化、癌變、凋亡及機體免疫、應激等生理病理過程，研究表明Wnt信號通路也參與HSC的活化及肝纖維化的發生。該通路的主要成分包括Wnt蛋白家族、Frizzled/低密度脂蛋白受體相關蛋白（Fz/LRP）、Dishevelled蛋白（Dsh）、β-catenin、β-catenin降解復合體以及T淋巴細胞因子/淋巴增強因子（T cell factor/lymphoid enhancer factor，Tcf/Lef）轉錄因子家族等。β-catenin降解復合體由糖原合成激酶3β （glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、酪蛋白激酶Iα（casein kinase Iα，CKIα）、支架蛋白（Axin）、結腸腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）基因蛋白組成［29］。Wnt信號通路包括依賴β-catenin參與的經典信號通路和無β-catenin參與的非經典信號通路。Wnt蛋白是一種富含半胱氨酸殘基高度保守的分泌型糖蛋白，目前已知的主要有19種，參與Wnt經典信號通路的有Wnt1、Wnt3a、Wnt7a、Wnt8等，參與非經典信號通路的有Wnt4、Wnt5a、Wnt11等。經典Wnt通路被激活時，Wnt蛋白與Frizzled、LRP相關受體結合，并激活細胞內的Dsh，激活的Dsh可抑制GSK-3β的活性從而影響了酶體復合物中CKIα及GSK-3β對β-catenin的磷酸化及降解，導致β-catenin在胞質中累積。當β-catenin積累過多時即可發生核轉移，并與核內轉錄因子Tcf/Lef結合，激活相關目的基因的表達，引起細胞生物活性的改變。Wnt非經典信號通路較多，主要包括Wnt/Ca2+通路和細胞急性通路（planar cell polarity pathway，PCP）。Wnt/Ca2+信號通路主要由Wnt5a和Wnt11激活，增加胞內 Ca2+含量，激活蛋白激酶C（PKC）、磷脂酶C（PLC）和轉錄因子。PCP通路通過激活Dvl、小G蛋白（Rho或者Rac）等從而調節JNK信號來發揮作用［30］。Zeng等［31］通過研究發現了在小鼠靜止及活化的HSC中有15種Wnt蛋白基因和7種Wnt受體基因表達，表明Wnt信號通路可能參與肝纖維化的發生。李文庭等［32］將載有WIF-1（Wnt抑制因子-1）的真核表達質粒轉染HSC-T6，并用逆轉錄PCR 和Western blot法檢測發現，其活性較轉染對照組和陰性對照組明顯下降，同時α-SMA、Smad3及β-catenin的表達下降，這說明阻斷Wnt信號通路可抑制HSC的活化。何益等［33］檢測CCl4誘導的大鼠肝纖維化模型發現，肝組織Wnt4/Frizzled2的表達水平較正常對照組顯著升高，表明非經典Wnt信號通路可能參與肝纖維化的發生。

8　整合素信號通路

整合素（integrin）是位于細胞膜表面的跨膜糖蛋白受體，由α和β兩種亞單位構成，α和β亞單位的不同組合構成至少24種不同的亞型受體。整合素參與細胞和細胞之間、細胞和ECM之間的黏附，調節細胞的活化、增殖、運動、炎癥反應、損傷修復等病理生理過程。細胞因子刺激細胞后，激活整合素而黏附于ECM，同時激活黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），FAK的Tyr925磷酸化后繼而激活PI-3K 、MAPK、ERK、JNK、Wnt等多條信號轉導通路［34］。耿建章等［35］對100例慢性乙肝患者肝穿組織標本進行檢測發現，整合素α5β1、FAK的表達隨肝纖維化程度的加重而逐漸增加，兩者的表達呈明顯正相關，表明整合素α5β1及FAK在慢性乙型肝炎肝纖維化形成中起著重要作用。

9　小結

由慢性肝損傷所導致的肝纖維化過程中，涉及到肝臟內多種細胞以及肝外來源的細胞，HSC在肝纖維化過程中的關鍵性作用已被廣泛認識。多種細胞因子及信號轉導途徑參與肝纖維化的形成，一種細胞因子可以激活多條信號轉導途徑，一條信號轉導通路又可被多種細胞因子激活，不同信號傳導通路之間相互交流、相互促進，構成一個極為復雜的信號交織網。目前臨床上尚無十分有效的抗纖維化藥物或生物制劑，針對原發病的治療仍是最有效的治療方法。隨著分子生物學技術的不斷提高，參與肝纖維化形成的多種細胞因子及信號通路機制被逐漸闡明，這為開展分子靶向治療提供了依據。許多靶向治療方法雖已被證實，但仍局限于動物實驗中，未應用于臨床治療，且仍有一些信號傳導通路機制尚未完全明了，所以在阻斷HSC激活，減緩及逆轉肝纖維化的問題上，我們仍有很長的路要走。

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（收稿：2014-05-19）

（本文編輯：張駿飛）

第一作者：李欣，女，28歲，碩士研究生。主要從事肝纖維化研究。E-mail：lixin860304@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.029

*基金項目：國家自然科學基金資助項目（編號：No 8127392）

作者單位：116000遼寧省大連市 大連醫科大學附屬第一醫院感染科

通訊作者：朱英，E-mail：zhuyingsh52@126.com

Signaling pathways in hepatic fibrosisLi Xin，Zhu Ying.Department of Infectious Diseases，First Affiliated Hospital，Dalian Medical University，Dalian 116000，Liaoning Province，China

【Abstract】Hepatic fibrosis（HF）is a pathological process in a variety of chronic liver diseases，which may eventually progressed to cirrhosis or even liver cancer.Therefore，how to delay，cease or reverse HF is particularly important.HF is a complicated process that is involved by various cytokines and cell signaling pathways.Elucidation of these signaling pathways might provide some approaches to intervene the development of HF.

【Key words】Liver fibrosis；Signaling pathway；Hepatic stellate cells