索拉非尼聯合肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝細胞癌療效觀察*

周學士，任　雷，彭　蕾，葉陽群，朱曉黎，馮婷婷，趙衛峰

索拉非尼聯合肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝細胞癌療效觀察*

周學士，任雷，彭蕾，葉陽群，朱曉黎，馮婷婷，趙衛峰

【摘要】目的觀察經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）與靶向治療藥相結合治療中晚期肝細胞癌的療效和安全性。方法2008年1月至2012年12月我院收治的中晚期肝細胞癌患者60例，均采用TACE治療，其中37例術后口服索拉非尼（400mg，2次/d），根據不良反應調整用量，定期復查腹部CT。根據mRECIST標準進行療效評價，觀察患者的腫瘤進展時間和總生存期，并記錄索拉非尼不良反應和TACE前后的肝功能變化。結果 37例應用TACE聯合索拉非尼治療患者的中位生存期為（13±0.98）m，顯著長于23例單純TACE治療組［（7.3±1.20）m，P=0.001］，腫瘤進展時間為（7.5±1.21）m，顯著長于單純TACE治療組［（5±0.62）m，P=0.001］；在隨訪結束時，聯合治療組疾病控制率為48.6%，顯著高于單純TACE組的17.4%（P＜0.01）；多因素分析顯示有無聯合應用索拉非尼、有無門脈癌栓、是否抗病毒治療是顯著影響生存時間的風險因素；索拉非尼治療主要的相關不良反應為手足皮膚反應。結論TACE聯合索拉非尼治療可延長中晚期肝細胞癌患者的疾病進展時間及總生存期，安全性好。

【關鍵詞】肝細胞癌；肝動脈化療栓塞術；索拉非尼；預后

肝細胞癌（HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀隱匿，出現癥狀時多為中晚期。我國HCC患者多合并乙型肝炎病毒感染，由于手術切除率較低且術后復發率高，所以肝癌的綜合治療已經被廣泛運用，其中應用肝動脈化療栓塞術（TACE）治療中晚期肝癌占有重要的地位，可以延緩腫瘤進展和血管侵襲，并可延長患者生存期［1］。但研究發現，TACE術并不能完全使腫瘤壞死［2～4］，并且術后腫瘤血管內皮細胞生長因子（VEGF）明顯高于正常肝組織，促進腫瘤血管生成，造成腫瘤的復發［5］。靶向治療藥物索拉非尼能有效抑制VEGF受體和血小板衍性生長因子（PDGF）受體，阻斷腫瘤新生血管的生成，抑制腫瘤細胞的生長，因此可以有效抑制腫瘤復發［6～8］。本研究回顧分析了應用TACE聯合索拉菲尼治療HCC患者的臨床資料，探討臨床應用價值。

第一作者：周學士，男，28歲，醫學碩士。主要從事感染病臨床診治工作。E-mail：moka861220@163.com

1　資料與方法

1.1病例來源2008年1月至2012年12月蘇州大學附屬第一醫院感染病科收治的中晚期肝細胞癌患者84例，在接受TACE聯合索拉非尼的治療方案中，13例因沒有遵從醫囑服藥而被排除，11例患者因有嚴重的不良反應而停藥，共有60例患者符合入選標準，其中37例接受TACE聯合索拉非尼治療，23例單純應用TACE治療。入選標準為：（1）年齡大于30歲，性別不限；（2）肝穿刺活檢診斷為HCC，血清甲胎蛋白（AFP）≥400 μg/L，一種影像學檢查發現肝臟占位病變。對于AFP＜400 μg/L者，兩種影像學檢查發現肝臟占位病變；（3）患者肝功能Child-Pugh評分為A級或B級。BCLC分期為B期和C期。ECOG評分≤2；（4）預計生存時間≥8周；（5）根據實體瘤療效評價標準，至少有一個可以檢測的病灶。剔除標準：（1）除病變進展和死亡病例外，患者服用索拉非尼時間少于3個月；（2）因依從性差、嚴重不良反應或停藥者。

1.2治療方法TACE術：采用Seldinger法行股動脈穿刺，在DSA造影下明確腫瘤供血動脈、有無癌栓、動靜脈瘺等，再插管至腫瘤供血支，注入5-FU、吡柔比星、碘油，栓塞靶血管，必要時用明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血小動脈。術后常規予以止吐、保肝等治療。術后1周予以索拉非尼（德國Bayer Schering Pharma AG）400 mg口服，2次/d。根據不良反應情況，調整劑量或減半量。其中54例患者HBV DNA陽性，均予以核苷類藥物抗病毒治療。

1.3隨訪在治療過程中，記錄藥物不良反應，定期復查血常規、肝功能、血凝指標、甲胎蛋白，兩個月復查一次腹部增強CT或MRI（SOMATOM Sensation Cardiac，德國）。

1.4療效評價標準按照實體瘤治療療效評價標準（mRECIST）［9］，患者在治療基線時至少有1個可測量的病灶，每4～8周評價一次。分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（part remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD），計算疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）。腫瘤進展時間是從治療開始至腫瘤進展的時間，總生存期是從治療開始至死亡或末次隨訪的時間。

1.5不良反應評估按照美國國立癌癥研究所常見毒性事件標準進行評價，分為Ⅰ-Ⅴ級。

1.6統計學方法應用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理，采用Kaplan-Meier法對生存率及生存時間進行分析，采用秩和檢驗對TACE術前和術后患者肝功能指標進行差異性分析。連續性變量以中位數表示，分類變量以百分比表達，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1患者基線特征見表1。

表1　60例HCC患者基線資料

ECOG：EasternCooperativeOncologyGroup；BCLC：Barcelona Clinic Liver Cancer；HCC：Hepatocellular carcinoma；AFP：ɑ-fetoprotein

2.2療效隨訪至2013年7月，在60例患者中，聯合組4例失訪。在接受隨訪的56例患者中，16例（28.6%）患者生存，40例（71.4%）死亡，其中聯合組有23例（69.7%）死亡，10例（30.3%）生存。在接受TACE治療患者，17例（73.9%）死亡，6例（26.1%）生存；索拉非尼聯合TACE組中位生存時間為13個月，中位腫瘤進展時間為7.5個月；TACE組中位生存時間為7.3個月，中位腫瘤進展時間為5個月。兩組生存期和疾病進展時間差異有統計學意義（P=0.001），見圖1和圖2。

每4～8周進行CT掃描，使用mRESIST標準進行評價。在隨訪結束時，聯合組CR 2例，PR 1例，SD 13例，PD 17例，疾病控制率為48.5%；TACE組，SD 4例，PD 19例，疾病控制率為17.4%，明顯低于聯合組（P＜0.01）。

圖1　兩組肝細胞癌患者的生存曲線Kaplan-Merier法

圖2　兩組肝細胞癌患者的腫瘤進展時間Kaplan-Merier法

圖3　肝臟CT表現　1例男性，48歲HCC患者，乙型肝炎病史22年，常規B超體檢發現肝占位，復查CT和甲胎蛋白后診斷為原發性肝癌。CT檢查提示肝臟門靜脈主干內癌栓（圖A）。患者口服索拉非尼聯合TACE治療2年后，CT檢查可見門靜脈海綿樣變性伴側支循環形成（圖B）

圖4　肝臟CT表現　患者男性，46歲。肝臟占位性病變伴腹壁轉移（圖C）和肺部轉移（圖D）。在行TACE和口服索拉非尼治療3年后，CT檢查顯示腹壁轉移灶消失（圖E，箭頭所示），肺部病灶穩定（圖F，箭頭所示）

在聯合組，2例患者獲得CR，其中1例患者為肝癌伴門靜脈癌栓，不適合手術切除。口服索拉非尼治療后，患者腫瘤得到很好控制，未發生遠處轉移（圖3）。另1例患者伴腹壁和肺部轉移，在聯合治療后腹壁病灶消失，肺部轉移灶穩定（圖4）。

2.3不良反應在口服索拉非尼的37例患者中，有8例（21.6%）患者出現Ⅱ度手足皮膚反應，2例（5.4%）患者出現III度手足皮膚反應；20例（54.1%）出現腹瀉，3例（8.1%）出現口腔潰瘍。經減量和對癥處理后均緩解，未發生其他嚴重的不良反應。

2.4影響患者預后的因素分析多因素分析結果顯示，應用索拉非尼、門脈癌栓、抗病毒治療是顯著影響本組中晚期肝癌患者預后的因素，見表2。

表2　影響本組肝癌患者預后的COX多因素分析

3　討論

原發性肝癌起病隱匿、惡性程度高，易發生轉移，確診時多屬于中晚期，已失去手術機會，其治療方法主要包括TACE等，可以使栓塞的腫瘤組織缺血壞死、縮小甚至消失，臨床獲得較好的療效［10］。TACE的不足之處在于術后腫瘤易復發、轉移，常需多次治療，即使完全徹底的栓塞亦不能保證腫瘤完全被滅活，殘瘤細胞在特定機制調控下可逐漸適應乏氧微環境，血管內皮生長因子高表達，致侵襲轉移能力提高［11］。索拉非尼通過抑制RAF/MEK/ERK信號通路，直接抑制腫瘤的生長；可抑制VEGF受體和PDGF受體，阻斷腫瘤新生血管的生成，抑制腫瘤細胞的生長［12～14］，是目前唯一獲得FDA和SFDA批準治療HCC的分子靶向藥物，對中晚期肝癌可應用TACE聯合索拉非尼治療。本研究結果顯示，聯合治療的肝癌患者中位生存時間為13個月，而TACE組僅為7.3個月；聯合組中位腫瘤進展時間為7.5個月，而TACE組為5個月；聯合組疾病控制率為48.6%，而TACE組為17.4%（P＜0.01），與國內外文獻報道基本一致［15～16］，表明中晚期肝癌可通過聯合治療改善患者預后。本研究發現在聯合治療組有1例肝癌患者在TACE術后復發，發生腹壁和肺部遠處轉移，另1例門靜脈主干內癌栓不能手術治療的患者在接受聯合治療后達到完全緩解，長期生存，表明索拉非尼在肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝細胞癌中有重要的臨床價值。

本研究發現口服索拉非尼的37例患者有8例出現Ⅱ度手足皮膚反應，2例出現III度手足皮膚反應，經減量和對癥處理后緩解，未發生其他嚴重的不良反應，與Hollebecque報道一致［17］，提示其臨床應用安全性良好。

我國肝癌的主要病因是HBV感染，TACE治療可能激活HBV［18］。本研究發現患者TACE術后均有不同程度的肝功能損害，54例血清HBV DNA陽性肝癌患者應用核苷類藥物抗病毒治療，經COX多因素分析結果顯示抗病毒治療是提高TACE聯合索拉非尼治療肝癌療效的獨立預測因素。抗病毒治療不但能降低原發性肝癌的發生率、復發率和病死率［19］，而且能夠顯著穩定TACE術后患者肝功能，降低肝衰竭發生率，延長中晚期肝癌患者生存率［20］。因此，抗病毒治療是治療HBV相關性肝癌的重要手段。

本研究對于可能影響療效的各種因素作了初步探索，經COX多因素分析結果顯示除門脈癌栓、抗病毒治療影響療效外，性別、肝外轉移、治療前有無血管侵犯、腫瘤大小等差異均無統計學意義。這些結果還有待于大樣本和多中心研究結果驗證。

【參考文獻】

［1］Marelli L，Stigliano R，Triantos C，et al.Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma:which technique is more effective A systematic review of cohort and randomized studies.Cardiovasc Intervent Radiol，2007，30（1）:6-25.

［2］Li X，Feng G S，Zheng C S，et al.Expression of plasma vascular endothelialgrowthfactorinpatientswithhepatocellular carcinoma and effect of transcatheter arterial chemoembolization therapy onplasmavascularendothelialgrowthfactorlevel. World J Gastroenterol，2004，10（19）:2878-2882.

［3］ PoonRT，LauC，YuWC，etal.Highserumlevelsof vascularendothelialgrowthfactorpredictpoorresponseto transarterialchemoembolizationinhepatocellularcarcinoma:a prospective study.Oncol Rep，2004，11（5）:1077-1084.

［4］Sergio A，Cristofori C，Cardin R，et al.Transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in hepatocellular carcinoma（HCC）: the role of angiogenesis and invasiveness.Am J Gastroenterol，2008，103（4）:914-921.

［5］Shim J H，Park J W，Kim J H，et al.Association between increment of serum VEGF level and prognosis after transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients. Cancer Sci，2008，99（10）:2037-2044.

［6］ Liu L，Cao Y，Chen C，et al.Sorafenib blocks the RAF/MEK/ ERK pathway，inhibits tumor angiogenesis，and induces tumor cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5. Cancer Res，2006，66（24）:11851-11858.

［7］Wilhelm S M，Carter C，Tang L，et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/ MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis.Cancer Res，2004，64（19）: 7099-7109.

［8］ Llovet J M，Burroughs A，Bruix J.Hepatocellular carcinoma. Lancet，2003，362（9399）:1907-1917.

［9］Lencioni R，Llovet J M.Modified RECIST（mRECIST）assessmentforhepatocellularcarcinoma.SeminLiverDis，2010，30 （1）:52-60.

［10］Kamada K，Nakanishi T，Kitamoto M，et al.Long-term prognosis of patients undergoing transcatheter arterial chemoembolization forunresectablehepatocellularcarcinoma:comparisonofcisplatin lipiodol suspension and doxorubicin hydrochloride emulsion.J Vasc Interv Radiol，2001，12（7）:847-854.

［11］WangB，XuH，GaoZQ，etal.Increasedexpressionof vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma aftertranscatheterarterialchemoembolization.ActaRadiol，2008，49（5）:523-529.

［12］Cheng A L，Kang Y K，Chen Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase III randomised，double-blind，placebo-controlled trial.Lancet Oncol，2009，10（1）:25-34.

［13］Roayaie S，Obeidat K，Sposito C，et al.Resection of hepatocellular cancer＜/=2 cm:results from two Western centers.Hepatology，2013，57（4）:1426-1435.

［14］Cabrera R，Pannu D S，Caridi J，et al.The combination of sorafenib with transarterial chemoembolisation for hepatocellular carcinoma.Aliment Pharmacol Ther，2011，34（2）:205-213.

［15］Cheng A L，Kang Y K，Chen Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase III randomised，double-blind，placebo-controlled trial.Lancet Oncol，2009，10（1）:25-34.

［16］Hsu C，Po-Ching-Liang，Morita S，et al.Perspectives on the design of clinical trials combining transarterial chemoembolization and molecular targeted therapy.Liver Cancer，2012，1（3-4）:168-176.

［17］Hollebecque A，Cattan S，Romano O，et al.Safety and efficacy ofsorafenibinhepatocellularcarcinoma:theimpactofthe Child-Pughscore.AlimentPharmacolTher，2011，34（10）: 1193-1201.

［18］Jang J W，Kwon J H，You C R，et al.Risk of HBV reactivation according to viral status and treatment intensity in patients with hepatocellular carcinoma.Antivir Ther，2011，16（7）: 969-977.

［19］Miao R Y，Zhao H T，Yang H Y，et al.Postoperative adjuvant antiviral therapy for hepatitis B/C virus-related hepatocellular carcinoma:a meta-analysis.World J Gastroenterol，2010，16（23）: 2931-2942.

［20］Toyoda H，Kumada T，Tada T，et al.Transarterial chemoembolization for hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma:improved survival after concomitant treatment with nucleoside analogues.J Vasc Interv Radiol，2012，23（3）:317-322.

（收稿：2014-05-26）（本文編輯：陳從新）

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.015

*基金項目：江蘇省自然科學基金資助項目（編號BK20130271）

作者單位：214000江蘇省無錫市第五人民醫院肝科七病區（周學士）；蘇州大學附屬第一醫院感染病科（趙衛峰，任雷，彭蕾，朱曉黎，馮婷婷）；無錫市惠山區長安街道衛生服務中心（葉陽群）

通訊作者：趙衛峰，E-mail：zhaoweifeng@suda.edu.cn

Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with sorafenib in treatment of patients with advanced hepatocellular carcinomaZhou Xueshi，Ren Lei，Peng Lei，et al.Department of Hepatology，Fifth People’s Hospital，Wuxi 214005，Jiangsu Province，China

【Abstract】Objective Toobservetheefficacyandsafetyoftranscatheterarterialchemoembolization （TACE）combined with targeted therapy for advanced hepatocellular carcinoma.Methods From Jan.2008，to Dec. 2012，60 cases of advanced hepatocellular carcinoma received TACE，among them，37 cases were treated with sorafenib after TACE，at a dose of 400 mg，twice a day（the dosage was adjusted according to the side effect）.Abdominal CT scans were regularly performed and treatment efficacy was evaluated according to the modified RECIST.The side effect of sorafenib was recorded，so was the liver function before and after TACE.Results In 37 patients received combined treatment（TACE plus sorafenib）and 23 patients received TACE alone，the median overall survival time were（13±0.98）months and（5±0.62）months，respectively（P=0.001），the time to progression were（7.5±1.21）months and（5±0.62）months，respectively（P=0.001），and at the end of followed-up，the disease control rate were 48.6%and 17.4%in the two groups，respectively（P＜0.01）；The multivariate analysis showed that the risk factors for deathwere without combination of sorafenib and antiviral therapy，and the presence of portal vein tumor thrombus.The main side effect of sorafenib was hand-foot skin reaction.Conclusion TACE combined with sorafenib has prolonged time to disease progression and overall survival time in patients with advanced hepatocellular carcinoma with relatively good safety.

【Key words】Hepatocellular carcinoma；Transcatheter arterial chemoembolization；Sorafenib；Prognosis