恩替卡韋初治慢性乙型肝炎耐藥1例報道

趙黎紅，衛波，尹有寬

恩替卡韋初治慢性乙型肝炎耐藥1例報道

趙黎紅，衛波，尹有寬

作者單位：201299上海市浦東新區人民醫院感染病科（趙黎紅，衛波）；復旦大學附屬華山醫院感染病科（尹有寬）

第一作者：趙黎紅，女，42歲，主治醫師。主要從事肝病及傳染病的診治工作。E-mail：csqzgx@163.com

【關鍵詞】慢性乙型肝炎；恩替卡韋；替諾福韋酯；初治；耐藥

Viralogic breakthrough in a patient with chronic hepatitis B receiving entecavir therapy

Zhao Lihong，Wei Bo，Yin Youkuan.Depart－

ment of Infectious Diseases，People's Hospital，Pudong New District，Shanghai 201299，China

【Key words】Hepatitis B；Entecavir；Tenofovir;Naive-treatment；Drug resistance

LAVA技術則有助于醫務人員準確判斷肝占位性病變的各期動態變化和血液供應狀態，進而明顯提高病變，尤其是小病灶組織的定性診斷，對于鑒別診斷肝臟病變的良惡性和指導臨床治療具有重要的價值。此外，還可應用LAVA技術評估惡性腫瘤的嚴重程度和預后情況[11]，但LAVA增強掃描檢查對缺乏血管組織的腫瘤病變難以清晰地顯示，T2WI掃描信號也無法顯示短T2腫瘤組織。DWI恰好可彌補上述檢查的缺點，不需要增強掃描即可敏感地檢測出病變組織，且具有成像速度快，檢查方法簡便等優點，明顯提高了MRI診斷肝臟占位性疾病的準確性[12]。較多研究結果顯示，DWI聯合LAVA增強掃描檢查可早期定性診斷病灶組織，顯著性增加掃描信息，明顯提高了診斷的準確性[13]。

本研究結果顯示，DWI聯合LAVA增強掃描對各種肝占位性病變的診斷明顯高于單項檢查，說明DWI和LAVA不能相互替代，而聯合應用可有效提高診斷準確率。

【參考文獻】

[1]倪明立，王玉慧，湯艷萍，等. DWI結合LAVA技術在肝臟占位中得到廣泛應用。目前，國內關于恩替卡韋耐藥的報道較少。我們在臨床工作中收治1例初治的慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療半年時出現病毒學反彈，并經檢測證實發生了恩替卡韋基因型耐藥，現報道如下。

1　病例摘要

患者女，26歲。因發現HBsAg陽性7年，血清ALT升高3天于2013年3月20日入院。緣于2006年春體檢時發現HBsAg陽性，肝功能一直正常，未處理。有乙型肝炎家族史。性病變中的應用價值.放射學實踐，2010，25（12）:1371-1372.

[2]楊國財，唐桂波，郭建忠，等. MR LAVA技術在肝臟病變中的臨床應用.青海醫藥雜志，2010，40（7）:67-68.

[3]許永華，丁爽.磁共振功能成像定性和定量診斷肝臟占位性病變.實用肝臟病雜志，2013，16（5）:395-397.

[4]梁碧玲，楊綺華，李勇.影像學技術用于肝臟良性結節性病變診斷價值及評價.中國實用外科雜志，2013，33（9）:733-739.

[5]楊鈞，靳二虎，馬大慶.肝臟磁共振成像的臨床應用現狀.世界華人消化雜志，2010，18（5）:467-471.

總之，醫療行業是一個令人充滿敬意的行業，堅持以人為本原則，體現醫者仁心的高尚精神，提升醫學生的人文素質，激發醫學生對職業的熱愛，構建和諧的醫患關系， 讓醫學生在日常學習、生活和社會實踐中體會到人文精神，堅定的從醫信心，才能真正實現“健康所系，性命相托”的偉大使命。

[6]聶翔，李金高.磁共振擴散加權成像在腫瘤中的應用進展.實用癌癥雜志，2009，24（2）:326-327.

[7]戚喜勛，李祥勝，張瑩瑩，等.磁共振彌散加權成像對肝局灶性病變良惡性的鑒別診斷.中國醫科大學學報，2010，39（4）:311-313.

[8]劉輝時，高峰，賈立濤，等.磁共振彌散加權成像對肝臟局灶性病灶的量化分析.河北醫藥，2014，36（2）:239-241.

[9]孫偉，王琨，周令飛.磁共振背景抑制彌散成像對肝占位性病灶診斷價值的初步研究.醫學影像學雜志，2011，21（12）:1846-1849.

[10]吳何嘉，史長征，蔡香然，等. MR LAVA技術在腹部血管成像中的應用.中國醫學影像技術，2008，24（5）:706-709.

[11]韓峰，朱勇，王小康，等.磁共振LAVA序列的優勢以及在肝臟動態增強中的應用.中國醫學工程，2012，20（8）:20-21.

[12]徐麗娜，唐桂波.磁共振LAVA技術結合DWI在肝臟常見病變診斷中的研究進展.青海醫藥雜志，2011，41（10）:78-79.

[13]費西平，顧瑞基，岑賢友，等.磁共振LAVA增強及DWI在肝結節性病變與小肝癌診斷的對比研究.吉林醫學，2014，35（17）: 3730-3731.

（收稿：2014-09-16）

（本文編輯：陳宗炳）

于2013年1月行剖宮產，產后2個月體檢發現ALT 91 U/L（正常值上限40 U/L），AST 48 U/L。血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性，而抗-HBs、抗-HBe陰性，HBV DNA為3.14× 106IU/ml。腹部B型超聲檢查見肝臟形態正常，包膜光滑，回聲增粗，均勻，肝內管道清晰，脾臟無腫大。血清ALT 111 U/L，AST 49 U/L，排除其他原因所致肝損傷，診斷為慢性乙型肝炎。根據患者以往無抗病毒治療史，認定為初治患者，予以恩替卡韋0.5 mg/d抗病毒治療，1月后HBV DNA 為1.67×103IU/ml，肝功能正常。9月5日復查發現HBV DNA為2.12×104IU/ml，肝功能正常。10月26日復查HBV DNA為4.53×104IU/ml，即進行HBV基因耐藥檢測，結果發現拉米夫定耐藥位點rt M204V和rt L180M以及恩替卡韋耐藥位點rt T184I發生變異。診斷為乙型肝炎病毒基因突變，恩替卡韋耐藥，遂換用替諾福韋酯繼續抗病毒治療，1月后HBV DNA轉陰，肝功能正常。隨訪1年血清HBV DNA陰性，肝功能正常。目前該患者繼續服用替諾福韋酯進行治療。患者在恩替卡韋治療期間無漏服、酗酒或應用糖皮質激素情況。

2　討論

抗病毒是治療慢性乙型肝炎的關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療[1]。抗病毒藥物包括普通干擾素和長效干擾素及核苷（酸）類似物。核苷（酸）類似物有恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯等。核苷（酸）類似物作用于HBV逆轉錄過程，通過與dNTP競爭性結合而阻止病毒DNA的合成。由于核苷（酸）類似物需要長期應用，因而有發生耐藥的風險。一旦發生耐藥，會影響治療效果，導致治療失敗。

一般情況下，應用恩替卡韋初治患者6個月內很少發生耐藥情況。恩替卡韋耐藥突變必須要在拉米夫定耐藥突變位點rtM204I/V+rtLl80M的基礎上，發生rtT184或rtS202或rtM250位點的變異[2]。1個位點發生變異的幾率大概為五萬分之一，而3個位點同時發生變異的幾率則在千萬分之一左右。有報道，初治應用恩替卡韋要在3～5年后才能累積起3個以上位點的變異，才可能出現臨床耐藥[3]。對于核苷類藥物初治患者來說，應用恩替卡韋治療的耐藥率極低，5 a累計耐藥發生率僅為1.2%[4]。本例患者在服用恩替卡韋僅半年即發生耐藥，說明該患者可能對拉米夫定天然耐藥，在恩替卡韋治療過程中，野生株得到控制，而天然耐藥株大量復制，繼而發生rtT184位點變異，導致恩替卡韋耐藥。

在治療慢性乙型肝炎過程中，如發生恩替卡韋耐藥，可選擇：（1）恩替卡韋加用阿德福韋酯聯合治療[1]；（2）換用替諾福韋酯[5]。恩替卡韋是核苷類似物，替諾福韋酯是核苷酸類似物，兩藥分屬不同的種類，沒有交叉耐藥性。本例患者在發生恩替卡韋耐藥后，給予換用替諾福韋酯繼續抗病毒治療，1個月后血清HBV DNA轉陰，肝功能正常。此后1年定期隨訪，一直維持HBV DNA陰性，肝功能正常。

恩替卡韋初始治療慢性乙型肝炎患者發生基因型耐藥的情況很低，但國內外有研究表明對于高病毒載量的患者，其病毒突變的頻率也相應增加。防止耐藥是抗病毒治療的關鍵，在治療過程中定期隨訪是很有必要的，可以早期發現耐藥，及時調整治療方案，提高抗病毒的療效。

[1]中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[2]Baldick CJ，Eggers BJ，Fang J，et a1.Hepatitis B virus quasispecies susceptibility to entecavir confirms the relationship between genotypic resistance and patient virologic response.J Hepatol，2008，48：895-902.

[3]Suzuki F，Akuta N，Suzuki Y，et al.Selection of a virus strain resistant to entecavir in a nucleoside-naive patient with hepatitis B of genotype H.J Clin Virol，2007，39（2）：149-152.

[4]European Association For The Study Of The Liver.EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol，2012，57：167-185.

[5]Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B：update 2009.Hepatology，2009，50（3）：661-662.（收稿：2014-12-30）

（本文編輯：陳從新）

·綜述·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.028

通訊作者：尹有寬，E-mail：yinyoukuan@163.com