阿爾茨海默病優化治療管理的研究進展

譚斯怡 綜述，肖 軍 審校

(1.瀘州醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

阿爾茨海默病優化治療管理的研究進展

譚斯怡1綜述，肖 軍2審校

(1.瀘州醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種漸進性神經功能退行性疾病。隨著我國人口老齡化的加速，尤其是高齡老年人口絕對數增大，由AD所帶來的醫療及看護者的護理和經濟負擔問題會越來越嚴峻。怎樣優化治療AD患者，延緩AD患者癥狀，增加藥物療效及安全性，提高患者生活質量已成為AD主要研究方向。本文就這一難題展開綜述。

阿爾茨海默病；優化治療；療效；安全性

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年癡呆的最常見的類型，是一種慢性神經退行性疾病，以認知功能損害、日常生活能力進行性下降及神經心理癥狀和精神行為異常為主要特征[1]。流行病學調查顯示，AD患者約占60歲以上老年人的10%左右，且發病率呈逐年上升趨勢，在全球范圍內，癡呆患者高達2400萬，預計到2040年每20年翻1番[2]。AD患者日常生活能力的下降所致的醫療和護理負擔非常嚴重，經濟費用高，AD看護者所承受的壓力也越來越大，需要照料的比例也將隨年齡從30%增加至66%[3]。全球每年用于癡呆的照料費用高達3154億美元[3]。國外報道，癡呆的嚴重程度是影響照料者負擔的決定因素[4]。國內的一些研究也表明，隨著社會老齡化的問題日趨嚴重，AD也逐漸影響到老年人的生活質量及家庭關系。

1 AD的治療現狀

目前，AD早期發病(< 65歲)應特別注意，因為其有更大的遺傳傾向、不同的臨床和認知障礙。在臨床上，AD早期診斷尚有一定的困難，由于沒有充裕的診療時間以及回訪服務不完善等因素，使臨床醫師在對老年人的基礎保健中不能及時診斷AD，所以對早期診斷的價值也并不確定[5]，以至于一些患者未及時診斷及治療。其次，一些患者及家屬普遍存在醫患雙方對疾病管理認知方面的不足，患者及其照料者認知和觀念局限影響，他們主觀堅定地認為AD與年齡相關，對治療獲益過高的期望，不信任處方醫師，躲避就醫，還有些患者軀體和心理的伴隨疾病如吞咽困難，加上某些藥物的不良反應，如頭昏、心慌、胃腸道不適等，降低治療的依從性，以致AD患者藥物使用存在不足，未服用或服用劑量不足，不能有效改善AD患者的癥狀。再次，由于AD是一種慢性疾病，隨著疾病的進展，患者認知功能逐漸減退，日常生活能力下降，需要治療的時間也相對漫長，經濟費用高，家庭負擔重，一些地區醫療保險制度不完善，加上疾病本身的改善較慢，導致一些患者及家屬放棄治療。

2 AD的優化治療管理

AD治療管理的第一步應該是準確地識別和診斷疾病，識別早期癡呆，與其他類型的癡呆相鑒別。隨著人們對AD研究的不斷深入，對其治療管理應強調早期預防和干預，已成為眾多專家學者的共識。按照新的 AD的定義及診斷標準[6]，即在AD的超早期階段(臨床前期)或早期階段(MCI期)就應給予干預和治療，防止或延緩其進一步向癡呆期發展。在治療過程中，形成優化管理，改善患者的癥狀，提高日常生活能力，減輕社會負擔。

2.1 AD的一級預防 AD一級預防是指對認知功能正常者進行預防，避免或減少將來癡呆的發生率。可以通過健康宣教讓他們了解AD的風險因素。然而，有些因素(如年齡、性別和基因型)是不可改變的，但可建立一些可控的癡呆風險因素，如控制血管危險因素(高血壓、吸煙、糖尿病、房顫和肥胖)，避免頭部外傷，使用他汀類藥物，激素替代治療，通過高等教育、飲食結構改變、加強健康鍛煉和參與一些智能訓練等等，可能會降低AD和其他癡呆的風險。研究發現，中度創傷性腦損傷發展為癡呆的風險是沒有頭部受傷的兩倍，嚴重創傷性腦損傷是沒有頭部受傷4.5倍[7]。降低膽固醇的水平有利于減少β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦中的聚集沉積，可預防AD的發生[8]。但新近一項薈萃分析得出的結論是，沒有很好的證據推薦他汀類藥物能夠降低AD的風險[9]。對絕經后婦女使用雌激素加黃體酮的隨機、安慰劑對照研究顯示，其顯著增加了癡呆[10]。因此，目前對預防老年癡呆癥仍還沒有明確的建議。

2.2 AD的二級預防 AD的二級預防就是預防AD的發展。一些研究認為銀杏葉制劑、大劑量維生素E、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)等可預防AD的發展。Dddge等[11]進行的隨機雙盲安慰劑對照研究表明，在無校正分析中，銀杏葉提取物并未顯示出預防認知功能減退的優勢。但校正藥物依從性水平后的分析顯示，銀杏葉提取物可延緩正常老年人的認知缺損。美國弗吉尼亞大學等機構的研究者報告，銀杏提取物并不能減少AD的發生[12]。流行病學研究發現，攜帶ApoE4等位基因的人群長期使用NSAIDs可降低患AD和認知障礙的危險性[13]。研究發現，阿司匹林預防認知功能下降、大劑量維生素E服用以及銀杏葉制劑應用并沒有防止AD的進展[14]。因此，在MCI發展為AD過程中，通過維生素E、銀杏葉制劑、非甾體類消炎藥等治療，尚無明確的證據證明能預防AD的發展。

3 AD的藥物治療

AD優化管理主要通過藥物治療，合理的藥物治療方案是需要充分考慮藥物療效和安全性的平衡。2010年歐洲神經病學會聯盟(EFNS)AD的診斷與治療指南指出AD患者的治療管理包括[15]：定期隨訪監測療效，定期隨訪監測不良反應，定期隨訪監測癡呆的嚴重程度改變，合并癥的重新評估。AD為老年人多發病，對藥物不良反應的耐受性差，常伴隨多種疾病，需要服用多種藥物，尤須重視藥物治療的安全性問題。常見引起不良反應的藥物中，抗癡呆藥物占28.9%，其中胃腸不良反應占23.2%，中樞神經系統不良反應占17.4%，精神障礙占8.7%[16]。AD藥物治療的療效和安全性是AD優化治療管理的核心，能最大優化患者和照料者的生活質量。目前已得到美國FDA批準的臨床藥物僅限于膽堿酯酶抑制劑(AChEIs：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)和NMDA受體拮抗劑(美金剛)[17]。

3.1 膽堿酯酶抑制劑療效和安全性 AChEIs(如：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)通過抑制乙酰膽堿的分解，提高腦內膽堿能神經遞質的傳遞而發揮臨床作用，對不同嚴重程度的 AD 患者的認知功能、日常生活功能及精神行為癥狀都有明顯改善作用[18]。近年來，關于卡巴拉汀貼劑的研究越來越多，貼劑已在歐美等國家推廣應用。多名學者對卡巴拉汀貼劑在 AD 治療中的效果做了研究，一項持續6個月的多中心研究試驗，觀察從口服ChEIs轉向卡巴拉汀貼劑的療效和耐受性的觀察研究，180例患者，174例入組，治療6個月，56%的患者病情穩定或增加了MMSE評分基線，發現使用貼劑能提供與膠囊最大推薦劑量(12 mg/d)相近的療效，且耐受性更好[19]。

3.2 美金剛的療效和安全性 鹽酸美金剛是一具有非選擇性、非競爭性、電壓依從性、中親和力的NMDA受體拮抗劑，可有效改善 AD患者認知功能、日常生活能力、精神行為癥狀以及臨床總體印象評分[20]。一項Meta分析報告顯示，抗癡呆藥物(AChEls和美金剛)對AD認知功能均有一定改善作用，美金剛對重度癡呆患者效果更好[21]。美金剛在AD各領域的療效源于20 mg標準劑量，在美國進行的一項28周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究證實，每日口服鹽酸美金剛標準劑量 20 mg可減緩AD患者的臨床惡化[22]。一項美金剛治療AD的療效和安全性研究中，搜查了9個電子數據庫，獲得889篇文章，其中12篇滿足入選標準，包含4087例中重度患者，按每日口服美金剛10 mg的劑量，研究發現其對AD患者的日常生活能力和精神狀態有明顯改善作用，并沒有發生嚴重不良事件而造成的用藥中止，但有增加嗜睡、體重增加、高血壓、神經系統疾病的風險[23]。

3.3 其他藥物的療效和安全性 除上述藥物外，根據不同的發病機制用于治療AD的藥物還包括腦代謝改善藥、非甾體類抗炎藥、抗氧化劑、雌激素、抗精神病藥物等。這些藥物對AD的確切療效和安全性，還有待進一步的驗證。

4 協調患者、照料者和醫師之間的關系，提高治療依從性和持久性

AD不僅對患者而且對照料者在生活質量上都會產生嚴重的影響。對445例 AD患者的觀察研究發現，堅持至少1年的藥物治療(AChEIs)就會減少認知的迅速惡化的風險[24]。由此可見，AD管理對長期堅持治療的患者有更大的機會放緩或延遲他們的癥狀和進展，提高他們的生命質量。此外，堅持治療的患者也可能延遲節省醫療費用。患者方面，不同的文化信仰、認知觀念可能影響AD進一步治療[25]。一些患者主觀認為癡呆是老年人的一種自然進程，因此，需通過對患者相關方面的知識宣教，讓他們認識、理解老年性癡呆。其次，相信醫生的正確診斷的能力并選擇治療。部分患者合并其他疾病或軀體上的問題如吞咽困難等，需要照料者幫助管理患者藥物，并且改變給藥途徑、減少藥物副作用來達到堅持用藥。照料者方面，研究發現，通過照料者對AD患者的配合治療，可以改善患者的認知障礙，也會降低照料者的負擔[26]。通過對照料者知識宣教，了解預后和如何科學地給予支持性照料。對照料者的健康教育，了解照料者的負擔、壓力和情緒障礙，如果存在，需提供支持、咨詢服務，患有情緒障礙的必要時給予治療。一項隨機臨床試驗證明，標準的教育和支持能夠改善照料者的精神癥狀，并延遲AD患者癥狀[27]。醫師方面，醫師對疾病的穩定和癥狀緩解的溝通和教育，無論對患者還是照料者都可能會有助于減輕照料者負擔。通過對患者及照料者的健康知識指導教育，建立合理的傳遞有關疾病進展和治療獲益的信心和期望，強調堅持治療的好處，改善醫生、患者和照顧者之間的溝通交流，通過醫患間頻繁的接觸，得到患者信任和理解醫生開具的合理處方，根據藥物的藥理特性，簡化的治療方案，增強用藥管理，改善藥物耐受性，從而提高治療的依從性。藥物方面，目前，AD新的給藥方法在癡呆的治療過程中，也能提高治療依從性和持久性。新的給藥方法包括延長釋放，舌下含化，鼻內給藥或經皮給藥的形式將是影響患者和照顧者的行為未來的新一研究方向[28]。

5 其他方法的干預

除了藥物治療，還有認知訓練、音樂療法、行為干預和運動鍛煉等措施，綜合社會支持、醫療保險制度的完善，也可能發揮最佳作用。系統回顧文獻給出了應用綜合干預手段改善AD患者軀體功能和認知能力的B級推薦[29]。與藥物療法相比，非藥物療法已被證明可以改變AD的進程，可以幫助維持患者認知功能或幫助大腦彌補缺陷，還可改善生活質量或減少異常行為癥狀，如抑郁、冷漠、徘徊、睡眠障礙、激惹和侵略，同時減輕照料者負擔，提高生活質量[29]。

綜上所述，老年人經常患有多種疾病，需要多種藥物，復合管理癡呆患者以及其他疾病本身潛在的困難都息息相關。不可否認，AD依然是醫學界的一大難題，如何攻克AD為老年患者帶來福音，仍是醫學科研工作者需努力的共同目標。因此，除了改善癥狀的功效，AD的優化治療管理應該早期識別、考慮藥物預期獲益和潛在的安全性問題，減少不良事件及照料者總體負擔，通過適量劑量的藥物與其他療法相互應用，形成安全優化的管理。

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Research advance on optimized treatment and management of Alzheimer’s disease

TAN Si-yi，XIAO Jun

R742

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1672-6170(2015)06-0154-04

2015-01-19；

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