腫瘤與表觀遺傳學研究

河北大學臨床醫學院（071000）劉文蘇 韓歡

表觀遺傳的概念最早于1942年由Waddington提出，目前認為所有的不發生DNA序列改變的能穩定遺傳的基因表達均屬于表觀遺傳學范疇，其機制包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑及非編碼RNA調控等。本文主要就表觀遺傳學與腫瘤發生、抗瘤藥物、臨床應用等方面進行簡要討論。

1 表觀遺傳學與腫瘤發生

傳統認為腫瘤的發生是由于體細胞中基因的突變所引起的，并以此形成了體細胞突變理論。但人們逐漸發現基因的激活與失活時，DNA序列并不一定會發生改變，表觀遺傳的調控發生失常同樣可以致癌。比如研究發現DNA甲基化異常是腫瘤發生的重要原因之一，尤其是甲基化發生在抑癌基因啟動子區域的時候，導致基因失活并抑制基因的表達[1]；Wang[2]等發現宮頸癌組織中miR-31水平提高，并且高表達miR-31的患者生存率低于低表達的患者，提示miR-31的表達對宮頸癌起到促進作用。表觀遺傳學的發現對體細胞突變理論做出了很好的補充與修正，使人們重新認識了基因突變與腫瘤發生的關系：雖然基因的表達與否從很大程度上由其自身的決定，但其他一些諸如DNA甲基化和非編碼RNA調控等異常的出現同樣可以引起基因表達的異常，從而可能引起腫瘤的發生。

2 表觀遺傳學與抗腫瘤藥物

表觀遺傳的異常不僅可以影響腫瘤的發生，還可以通過修飾與藥物吸收、代謝等相關的基因而影響抗腫瘤藥物的效果及預后，引起患者耐藥等現象。Stone[3]等發現長期使用他莫昔芬治療的乳腺癌患者RASAL1、DUSP7等基因發生甲基化改變，誘導耐藥細胞增生并降低他莫昔芬的藥效；Jover[4]等進行的一項對比研究發現同時接受5-FU化療的兩組結腸癌患者，CpG島甲基化表型CIMP陽性的患者生存時間并未改變，而陰性的患者生存時間顯著延長，說明其甲基化影響5-FU化療并降低其療效。抗腫瘤藥物通常的作用機制是通過影響核酸生成、破壞DNA結構等方法抑制腫瘤增殖或破壞腫瘤細胞，在其研制的過程中并沒有將表觀遺傳對于腫瘤發生影響的相關因素考慮進去，導致其并沒有明顯針對表觀遺傳的相關藥理作用，臨床表明其藥效具有明顯局限性；如果新研制藥物時將表觀遺傳同樣設為靶點，相信其耐藥性等將會有所降低。

3 表觀遺傳學與臨床應用

表觀遺傳學對于腫瘤的臨床應用主要在篩查和治療兩個方面。一些基因的甲基化目前已經確定與某些特定的腫瘤相關，如GSRP1基因啟動子的甲基化與前列腺癌相關[5]，研究對癌癥高危人群進行全基因組水平DNA甲基化標記的試劑盒從而快速篩查腫瘤已經成為當今熱點之一；根據DNA甲基化與腫瘤發生的相關性，通過抑制DNA甲基化轉移酶的活性以達到抗癌的目的，已成為當前治療腫瘤的一種新思路，該方法目前已經在一些惡性腫瘤的治療上取得了一定的療效[6]。

4 結語

雖然目前關于表觀遺傳學對于腫瘤發生發展影響的研究已經取得了一定的成果，但依舊有很多問題沒有解開，仍需要我們不斷地探索；但我們應該相信，一旦真正解開了腫瘤發生機制中的奧秘，人們就可以從根本上去預防、治療腫瘤，從而達到真正戰勝腫瘤的目的。