單次靜脈注射尼可地爾對ST段抬高的急性心肌梗死再灌注前的影響

北京四環科寶制藥有限公司（100079）田玉敬（譯）

（接6月下）

主要臨床結果見附表3。終點定義為心血管死亡或者因CHF入院，12 （6.5%）例病人接受尼可地爾治療，30（16.4%）人給予安慰劑（危害比，0.39；95% CI，0.20～0.76； P=0.0058）（見附圖）。尼可地爾組有6（3.2%）例病人，安慰劑組有20（10.9%）例病人因CHF惡化而意外入院治療（危害比, 0.29；95% CI, 0.11～0.71； P=0.0072）。心血管死亡比率沒有明顯差別（3.2% 對5.5%； 危害比， 0.59； 95% CI， 0.22～1.64； P=0.31）。即使在基線調整其他危險度系數后，尼可地爾對于心血管死亡危險的治療效應或者因CHF而再次入院的程度依然非常顯著且具有非依賴性（P=0.0181）。 參考STEMI位置分類，我們分為前壁STEMI和非前壁STEMI兩組。 對于前者，從冠心病死亡或CHF再次入院而5年內重獲自由的比率對于尼可地爾組和安慰劑組分別為92.0%和78.0%（危害比，0.36；95% CI，0.14～0.92；P=0.033）。對于非前壁AMI，5年重獲自由的比率，尼可地爾組為 91.4%，安慰劑組為73.4% （危害比，0.43；95% CI， 0.17 ～ 1.11；P=0.079）。

附圖 所有病人的Kaplan-Meier評價: 冠心病或由于缺血性心臟衰竭而意外入院者

附表3 最初和混合終點組分

尼可地爾組在急變期第二個終點的頻率也明顯降低（附表4）。 最終完成TIMI III后的危害比為 1.99 （95% CI, 1.09～3.65； P=0.025）, 再灌注心律失常又重獲自由的為1.85（95% CI, 1.07～3.19；P=0.028）, PCI后ECG的 ST段抬高分辨率為2.45（95% CI, 1.54～3.90； P=0.0002）（大于初始值的50%）。 反應梗塞面積的血清最大 CK 水平尼可地爾組為 3076±3051 IU/mL 安慰劑組為3818±3504 IU/mL（P=0.03）。尼可地爾組的cTFC更低（21.0±9.1對25.1±14.1, P=0.0009）。混合終點引起的死亡或住院患者，尼可地爾組有47（25.4%）人，安慰劑組有66（36.1%）人；然而，這沒有統計意義（危害比, 0.72；95% CI, 0.49～1.04； P=0.08）（附表3）。

附表4 第二個終點

討論

本研究結果表明，在再灌注前單靜脈注射尼可地爾不僅能夠改善STEMI患者的早期臨床癥狀也能夠改善隨后的臨床癥狀。另外，記錄了ST段分辨率的加速作用和心外膜流量的改善。我們的方案是非常簡單的單次注射。

靜脈注射尼可地爾的有益作用最可能的解釋是藥理學預防了緩慢流動。尼可地爾增加了冠狀動脈血流量，尤其是微血管的血流量（＜100μm）。另外一個可能性是尼可地爾具有與預先調節功能一樣的藥理學效應。研究發現，K-ATP 通道開啟者, 包括尼可地爾, 能夠阻止再灌注損傷并保護心臟對抗缺血性損傷。在缺血性心肌層內, K-ATP通道因胞內ATP 衰竭而被活化，鉀離子流出增加，動作電位持續時間縮短。肌細胞的鈣流入減少。對于缺血性心臟而言，肌細胞內鈣流入的抑制和減少會產生心臟保護效應，K-ATP通道開啟者幫助了此活動的完成。最近一項研究表明，線粒體K-ATP通道由于其是許多信號轉導系統的終止因素因此與預處理有關, 因此尼可地爾通過其激活作用而發揮有益效應。穿過旁系循環，尼可地爾能夠在PCI前傳達至危險部位。在這一點上，靜脈給藥相比于冠狀動脈內給藥具有優勢。因此，血管堵塞后，在危險區域K-ATP通道被尼可地爾活化，如預處理效應，這些可能性阻斷了微血管破壞的繼續發生并且抑制了再灌注心律失常，使隨后的狀況變好。

據報道，患有AMI的患者成功PCI后的不完全ST段分辨率與受損心肌梗塞再灌注微循環水平相關，也與心肌損傷擴張有關。許多研究表明ST分辨率在預測血栓溶解療法和因AMI而PCI的臨床結果方面非常有用。利用 ECG是最簡單和最經濟的選擇,也是最有希望能描述ECG ST段抬高分辨率的多個參數的方法。因此，我們的發現有重大意義。

眾所周知，梗塞的位置本身對臨床結果有影響，Gibbons等討論了改良再灌注療法發揮的早期益處對于早期AMI患者的監測遠大于下壁損傷患者且更容易實現。在本研究中, 我們發現靜脈注射尼可地爾對于非前損傷STEMI具有劃界限意義。一個合理的解釋是對于非前STEMI患者, the prevention of缺血性二尖瓣回流以及隨之而來的CHF的預防是主要的原因，而對前STEMI患者, 位置的減少可能是主要的原因。

本研究中尼可地爾的劑量為12mg。Murayama等報道2分鐘靜脈注射8mg尼可地爾對于急性冠狀動脈綜合征并伴有左心室收縮和/或舒張損傷的患者有效。Kato報道靜脈注射4～12mg的尼可地爾是安全的，并且對冠狀動脈直徑和血流量具有劑量依賴性。盡管本研究使用的是單次注射相對高劑量的尼可地爾，對靜脈注射尼可地爾12mg的患者仍沒有檢測到副反應。

本研究的局限性需要進一步討論，首先，單次靜脈注射后接著連續靜脈注射是否比單次快速靜脈注射的效果優越是未知的，早期數據顯示在再灌注后低流量或無復流可能會持續幾個小時。為了保護對抗這種情況，尼可地爾連續輸注可能是最佳手段，雖然方案會變得更加復雜。第二，我們沒有得到尼可地爾的最佳劑量。最后，本研究僅對368例患者在一個醫院中心進行了研究。因此研究具有選擇偏差和較低的統計率。

總之，本研究發現接受尼可地爾治療的患者治療效果良好并具有較低的并發癥發病率。我們使用單靜脈注射12 mg尼可地爾以減少花費，建立了一個可以在任何機構實現的簡單的治療程序。對STEMI患者而言，靜脈注射尼可地爾是一個很好的輔助治療手段。

原文選自：Impact of a Single Intravenous Administration of Nicorandil Before Reperfusion in Patients With ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction，美國心臟病學雜志，2005,8,30:1283～1288。