癲癇研究新進展

王世琳，徐克雷

·前沿進展·

癲癇研究新進展

王世琳，徐克雷

癲癇是一種由多種原因引起的中樞神經系統疾病，發病率較高，患者臨床表現為意識突然喪失、肢體抽搐、精神和行為障礙，對個人、家庭及社會均會造成很大危害和影響。目前，藥物治療仍是癲癇的主要治療方法，而采用藥物治療時既要防止癲癇發作，又要避免難以耐受的不良反應的產生，以達到提高癲癇患者生活質量的目的。臨床醫師需在今后的科研及臨床工作中進一步加強新型抗癲癇藥物的研究，從而開啟癲癇治療的新紀元。

癲癇;疾病特征;基因表達;放射攝影術;治療;綜述

王世琳，徐克雷．癲癇研究新進展［J］．實用心腦肺血管病雜志，2015，23(1):1－3．［www．syxnf．net］

Wang SL，Xu KL．New progress on epilepsy［J］．Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(1):1－3．

癲癇是一種由多種原因引起的中樞神經系統疾病，發病率較高。癲癇的主要病理改變為腦部神經元過度放電導致突然、反復、短暫的中樞神經系統功能失常，具有突發性、暫時性、反復性等特點，患者臨床表現為意識突然喪失、肢體抽搐、精神和行為障礙。作為一種常見神經系統疾病，癲癇對個人、家庭及社會均會造成很大危害和影響。目前，藥物治療仍是癲癇的主要治療方法，而采用藥物治療時既要防止癲癇發作，又要避免難以耐受的不良反應的產生，以達到提高癲癇患者生活質量的目的。通過及時、準確的診斷及合理規范的治療，有相當一部分癲癇患者癥狀能得到最大限度地緩解乃至治愈。本文結合最新文獻，綜述了癲癇病因、影像學檢查、藥物治療及非藥物治療方面取得的新進展，為臨床提供參考。

1 病因

1．1 癲癇性腦病致病新基因癲癇性腦病是發生在嬰兒和兒童時期的嚴重痙攣性疾病，可導致患兒發育遲緩和智力障礙。來自墨爾本大學和費洛里研究所神經科學和心理健康方面的兒科神經學家進行的一項大規模研究發現，在500名癲癇性腦病患兒中有52名存在基因突變［1］，在已知的65個相關基因中有15個發生了突變，并發現了2個新基因，即CHD2和SYNGAP1，而之前的研究未曾發現這兩個基因。英格麗佛教授說:“這是一個非常令人激動的發現，且這個發現將給癲癇性腦病患兒的生活帶來明顯益處”。目前，研究者正在根據這些突變基因進行診斷性測試，從而使家族基因咨詢成為可能，以減少嬰兒期或兒童早期癲癇性腦病。

1．2 癲癇、海馬硬化及熱性驚厥與SCN1A基因遺傳變異有關

癲癇包括多種病變類型，最常見的是顳葉內側癲癇伴海馬硬化，且顳葉內側癲癇伴海馬硬化癇性發作患者耐藥率較高，并常伴有并發癥。因此，尋找更好的顳葉內側癲癇伴海馬硬化的治療方法亟待解決。目前，顳葉內側癲癇伴海馬硬化的病因尚不明確，但研究證實其發病與兒童熱性驚厥相關。SCN1A基因編碼了可在腦組織表達的鈉通道亞單位，而這是許多抗癲癇藥物的作用靶點，該基因突變可導致數種以熱性驚厥為特征的更罕見的癲癇。英國倫敦大學神經病學研究所Kasperaviciute博士等［2］研究發現，顳葉內側癲癇伴海馬硬化及熱性驚厥與SCN1A基因遺傳變異有關。

1．3 男性抗N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受體腦炎常以癲癇發作起病抗NMDA受體腦炎是一種與抗NMDA受體抗體相關的邊緣葉腦炎(LE)，目前其發病機制尚不清楚［3］。抗NMDA受體腦炎常發生于年輕女性卵巢畸胎瘤患者，典型臨床表現為精神異常、癇性發作、意識障礙、中樞性通氣不足、運動障礙以及自主神經功能紊亂，腦電圖、顱腦MRI常無特異性表現，血液及腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，對包括腫瘤切除和免疫治療在內的聯合治療敏感。隨著對疾病認識的深入，越來越多的研究發現男性抗NMDA受體腦炎患者表現與女性患者存在較大差異:女性抗NMDA受體腦炎患者很少以癲癇發作為首發癥狀，且癲癇發作類型多為全面發作并很快出現行為和精神癥狀。因此，對于以部分性癲癇發作起病、顱腦MRI表現正常且無明顯病因的男性患者，需檢測NMDA受體抗體，以免延誤治療。不同性別抗NMDA受體腦炎患者臨床表現存在差異的原因可能與激素影響有關。

2 影像學檢查

澳大利亞學Hakami等［4］進行了一項長達10年的前瞻性研究，共連續納入了993例癲癇患者，采用顱腦MRI 3．0及1．5T加權，結果顯示顱腦MRI對局灶性癲癇致癇病灶檢出率較高，并與腦電圖異常率關系密切。傳統的癲癇診斷方法主要靠臨床癥狀及腦電圖，隨著實驗室檢查技術的發展，顱腦MRI對癲癇的診斷價值越來越受重視，但目前關于顱腦MRI對難治性癲癇及需手術治療癲癇的診斷價值方面的研究報道并不是很多。

3 治療

3．1 藥物治療

3．1．1 普瑞巴林單藥治療部分性癲癇發作安全有效普瑞巴林已在多個國家獲批用于部分性癲癇發作的治療，有研究顯示普瑞巴林單藥治療新診斷的部分性癲癇患者的耐受性類似于拉莫三嗪，但臨床療效欠佳。美國學者French等［5］進行的一項對照研究顯示，普瑞巴林單藥(療程20周)治療部分性癲癇發作安全有效，且部分性癲癇發作控制不佳轉為普瑞巴林單藥治療患者與轉為安慰劑單藥治療的歷史對照者相比，癲癇相關退出事件更少，這對臨床醫師轉換單藥治療方案有參考價值(Ⅲ類證據)。

3．1．2 高劑量咪達唑侖治療難治性癲癇安全有效咪達唑侖為難治性癲癇的常用治療藥物，其平均在45 min內完全控制難治性癲癇大發作，療效肯定，且不會對血壓、心律、呼吸造成明顯抑制;在停藥后1．6 h左右，患者意識可完全恢復，安全性較高。隨著循證醫學的興起和發展，制定最優治療方案顯得越來越重要。美國紐約哥倫比亞大學醫學中心神經科Fernandez博士等［6］比較了高、低劑量連續靜脈輸注咪達唑侖(cIV－MDZ)治療難治性癲癇持續狀態的效果以制定最佳臨床決策，結果顯示高劑量cIV－MDZ治療難治性癲癇狀態是安全的，與低劑量cIV－MDZ相比，其有助于降低癲癇發作率和患者病死率。

3．2 免疫療法免疫療法可控制面臂張力障礙型癇性發作，預防認知受損。電壓門控鉀通道復合物抗體與表現為認知損害及癇性發作的LE的常見類型有關，尤其是可直接拮抗富亮氨酸膠質瘤失活因子1(LGI1)的抗體。面臂失張力性癇性發作具有短暫、頻繁發作特點，早期患者常出現LE相關認知損害，對免疫治療敏感。英國牛津大學納菲爾德臨床神經科學研究部Irani等［7］研究發現，面臂張力障礙型癇性發作可被預期為一種表型不斷擴增的癲癇類型，免疫療法可出色地控制抗癲癇藥物治療無效的頻繁性癇性發作，有助于縮短恢復時間和延緩認知損害進程。

3．3 非藥物治療

3．3．1 三叉神經刺激術治療難治性癲癇安全有效?目前，外部三叉神經刺激(eTNS)治療難治性癲癇的安全性和有效性尚未達成共識。加拿大學者DeGiorgio等［8］研究發現，eTNS治療難治性癲癇發作是安全的，可能有效，其并發癥主要包括焦慮、頭痛及皮膚刺激(Ⅱ級證據)，該項研究結果將作為一項大型多中心Ⅲ期臨床試驗依據，以進一步驗證eTNS治療難治性癲癇發作是否安全有效。

3．3．2 重復神經電刺激設備(RNS)RNS可提供反應性皮質刺激，可安全、持續地減少癲癇發作，其主要構件為一種小的植入頭皮下顱骨內的神經刺激器，該刺激器常與一或兩根電極相連并放置于大腦或大腦表面可能的癲癇病灶。2013－11－14，美國食品藥品管理局(FDA)批準Neuro Pace RNS?系統用于不超過2個致癲癇病灶或對兩種及以上抗癲癇藥物耐受的成人部分性癲癇的輔助治療。

4 其他

4．1 癲癇孕婦用藥致畸

4．1．1 哺乳期女性服用抗癲癇藥物對6～36個月幼兒無害近期在JAMA Neurology發表的一項研究結果顯示，孕期服用抗癲癇藥可導致6個月兒童精細運動障礙發生風險增高，但哺乳期女性服用抗癲癇藥物對6～36個月幼兒無害［9］。

4．1．2 加巴噴丁加巴噴丁是一種γ－氨基丁酸(GABA)衍生物，也是一種新型抗癲癇藥，但目前其對妊娠期女性的影響尚不明確。來自多倫多大學的Fujii等［10］研究認為，雖然受到樣本量限制且缺少與其他抗癲癇藥物的對比，但仍可推測加巴噴丁并沒有增加主要出生缺陷發生率，而其對低出生體質量及早產的影響仍需進一步研究。

4．1．3 產前服用丙戊酸鈉可能會增加兒童孤獨癥發生風險丙戊酸鈉常用于癲癇及部分神經心理學障礙的治療，且可能是妊娠期女性的唯一用藥選擇，但產前服用丙戊酸鈉可能會增加兒童孤獨癥發生風險。丹麥學者Christensen等［11］研究發現，妊娠期女性使用丙戊酸鈉與其后代孤獨癥發生風險明顯增高有關，對于需使用抗癲癇藥物的妊娠期女性來說，采用丙戊酸鈉治療時需權衡獲益與風險。

4．1．4 癲癇孕婦采用左乙拉西坦單藥治療致畸率低左乙拉西坦是一種廣譜抗癲癇藥(AEDs)，近期美國、英國及愛爾蘭批準該藥作為局灶性癲癇、肌強直發作及全身性強直陣攣發作(作為全身性癲癇綜合征的一部分)的輔助治療，在英國及愛爾蘭，該藥還被批準作為局灶性癲癇的單藥治療藥物。有小樣本研究顯示，癲癇孕婦使用左乙拉西坦治療后其后代主要先天畸形(MCM)發生風險較低［12］。

4．2 卒中后癲癇歐洲癲癇診療指南推薦，對于卒中后癲癇患者，不論其是否有癲癇持續狀態，也不論其是早發性癲癇還是遲發性癲癇，均應給予AEDs輔助治療，但未發生過癲癇或癇樣發作患者不應預防性用藥［13］。美國神經病學學會指南指出，沒有證據表明應給予卒中患者AEDs預防性用藥，但對于復發性卒中后癲癇患者應給予AEDs［14］。美國心臟協會(AHA)推薦出現癲癇癥狀的卒中患者采用AEDs治療，但對于單純卒中患者并不推薦預防性用藥［15］。因此，對于卒中患者的藥物選擇，應該根據其發作類型和個體狀態綜合考慮。2013年國際抗癲癇聯盟制定的指南指出，成人部分性癲癇發作可采用卡馬西平、苯妥英鈉、左乙拉西坦、唑尼沙胺(A類推薦)［16］。

4．3 伴發精神疾病可導致癲癇患者過早死亡英國牛津大學學者Fazel等［17］研究指出，伴發精神疾病(如自殺、事故、遭受攻擊等)在癲癇患者的過早死亡中發揮著重要的作用，但研究結果需進一步回顧健康服務機構和公共衛生服務預防過早死亡能力之后進行驗證。

4．4 合并癲癇的阿爾茨海默病患者更易出現早期輕度認知障礙既往研究表明，阿爾茨海默病患者的癲癇發作風險增加，而合并癲癇的阿爾茨海默病患者認知損害更明顯，病情進展更快，神經元缺失更嚴重。近期在JAMA Neurology發表的一項研究表明，遺忘性輕度認知損害(aMCI)患者或合并癲癇的阿爾茨海默病患者認知功能下降發生時間要早于無癲癇者［18］。

4．5 卒中后癲癇影響青年卒中患者長期功能預后青年卒中即發生于18～50歲的卒中，其病因多為動脈夾層、心源性栓塞、非動脈粥樣硬化性血管病及血液高凝狀態，50歲以上卒中患者病因主要為動脈粥樣硬化。青年處于人生的黃金時期，正確治療青年卒中或在亞臨床階段及早期發現青年人腦血管疾病危險因素、研究青年卒中預后影響因素尤為重要。在一項納入537例青年卒中幸存者的研究中，有40例缺血性卒中患者、4例短暫性腦缺血發作(TIA)患者、10例出血性卒中患者發生卒中后癲癇，且對發生癲癇的缺血性卒中患者進行改良Rankin評分和IADL評分顯示其功能預后較差，而發生癲癇的TIA患者及出血性卒中患者功能預后無明顯差異;多元回歸分析結果顯示，卒中后癲癇為青年缺血性卒中功能預后不良的獨立危險因素［19］。青年卒中患者發生卒中后癲癇為一種常見的臨床問題，可影響卒中患者功能預后，甚至在缺血性卒中發生10年后仍對功能預后有一定影響。

5 小結與展望

綜上所述，雖然目前關于癲癇的研究較多，但仍缺少對癲癇系統、科學、全面的了解，相關大型流行病學調查、具體發病機制、臨床一線用藥方案等仍需進一步深入開展和研究。臨床醫師在接診癲癇患者時，應根據其綜合情況進行診療，力求不延誤用藥也不濫用AEDs，在今后的科研及臨床工作中還需進一步加強新型抗癲癇藥物的研究，從而開啟癲癇治療的新紀元。

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R 742．1

A

10．3969/j．issn．1008－5971．2015．01．001

2014－06－20;

2014－12－25)

(本文編輯:鹿飛飛)

300011天津市職業病防治院(天津市工人醫院)