分子靶向藥物治療宮頸癌研究進展

程 璐，李 林，謝 旭

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·綜述·

分子靶向藥物治療宮頸癌研究進展

程 璐，李 林，謝 旭

宮頸癌是女性生殖系統發病率第二的惡性腫瘤。主要的治療方法為手術、放療或化療。近年來，分子靶向藥物的蓬勃發展為晚期惡性腫瘤的治療提供了一個新途徑，在宮頸癌的治療上也取得了一定的成績，本文就靶向藥物治療宮頸癌的研究進展作一簡要綜述。

分子靶向藥物；宮頸癌；研究進展

0 引言

分子靶向治療是在細胞分子水平上針對已明確的致癌位點來設計相應的治療藥物，通過與特異性致癌位點相結合來發生作用，使腫瘤細胞死亡的一種治療方法。近年來，已在肺癌、大腸癌、乳腺癌等腫瘤的治療中取得令人矚目的成就，在婦科惡性腫瘤中，分子靶向治療藥物也逐漸成為研究熱點。本文簡要介紹各類常見的分子靶向藥物，并闡述其治療宮頸癌的研究現狀及應用前景。

1 血管生成抑制劑

由不同腫瘤細胞分泌的血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)，可誘導血管新生、淋巴管形成，在宮頸癌前病變向浸潤癌進展過程中起到促成作用。研究證明，VEGF在宮頸癌組織中表達顯著增加[1]，并可能與轉移和預后密切相關，成為當今抑制腫瘤血管生成的重要治療靶點。

1.1 貝伐單抗(Bevacizumab) 貝伐單抗是重組人源化單克隆抗體。可識別和中和VEGF的相關亞型并阻止與其受體結合，阻斷VEGF誘導血管內皮細胞增殖、遷徙、存活，抑制內皮細胞通透性及一氧化氮、組織因子的產生，從而抑制腫瘤血管生成。2004年獲美國食品和藥品管理局(FDA)批準，目前已在肺癌、結直腸癌等實體瘤中顯示出較好的抗腫瘤作用。

美國婦科腫瘤組(GOG)一項Ⅱ期臨床試驗中，將貝伐單抗作為單劑藥物治療復發性宮頸鱗癌[2]，結果與同等條件下單劑化療藥物的效果相似，因而進行Ⅲ期試驗是合理的。目前GOG完成了一項452名晚期復發性或頑固性ⅣB期宮頸癌患者參與的Ⅲ期臨床試驗。此試驗用紫杉醇配伍順鉑或拓撲替康聯合貝伐單抗，在化療的同時及之后靜脈使用貝伐單抗15 mg/kg，每3周1次，直至疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。結果顯示，單純化療者中位生存期為13.3個月，而聯合貝伐單抗者的中位生存期為17個月。與單獨化療相比，貝伐單抗顯著延長了患者的生存期，但血栓栓塞事件、高血壓發病率、胃腸瘺等風險增加[3]。另有臨床試驗顯示其血液毒性較大，且大多數患者需住院支持性護理或毒性管理[4]。盡管如此，有研究證實貝伐單抗聯合局部放療和順鉑用于局部晚期宮頸癌方案可行[5]。作為二線或三線治療藥物，貝伐單抗在目前治療措施有限的情況下，為改善晚期宮頸癌患者的預后提供了一條新的途徑。未來的研究應專注方案組合和減少毒性反應。

1.2 舒尼替尼(Sunitinib) 舒尼替尼是口服的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑(Receptor tyrosine kinase inhibitors,TKIs)，可抑制VEGFR-1、2、3及血小板源性生長因子受體(Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、干細胞因子受體(Stem cell factor receptor,c-KIT)的酪氨酸激酶活性，通過阻斷這些信號轉導途徑達到抗血管形成和直接攻擊腫瘤細胞的抗腫瘤效應。舒尼替尼目前用于局部中晚期和轉移性宮頸癌患者的療效并不明顯，且有較高的瘺管形成率[6]。

1.3 帕唑帕尼(Pazopanib) 可抑制VEGFR-1/-2/-3、PDGFR-a/-b、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)-1/-3、c-KIT。在一項230例晚期或復發的宮頸癌患者參與的Ⅱ期臨床試驗中，74例患者每日口服帕唑帕尼800 mg，結果中位總生存期(Overall survival,OS)為50.7周，緩解率(Response rate,RR)為9%；不良反應較輕，僅3例(4%)發生了瘺管[7]。試驗證實了帕唑帕尼毒性作用較小并延長無進展生存期(Progression free survival,PFS)。

1.4 伊馬替尼(Imatinib) 可抑制PDGFR。一項研究結果提示，66.6%的腫瘤樣本對伊馬替尼敏感[8]。但伊馬替尼對宮頸癌治療效果不佳，這可能是藥物輸送到腫瘤細胞較少的緣故。因此，有學者研究探索了一種新型伊馬替尼葉酸脂質體受體來提高藥物輸送到腫瘤細胞的量，以增加臨床有效率[9]。

2 表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)

EGFR是一種跨膜的糖蛋白，具有酪氨酶激酶活性，一旦與表皮生長因子(EGF)組合可啟動細胞核內的有關基因，從而促進細胞分裂增殖。其家族包括HER1(erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)，是原癌基因c-erbB1的產物。EGFR信號途徑參與控制細胞的存活、增殖、血管生成、細胞運動、細胞的入侵及轉移等，在絕大多數腫瘤中過表達。目前EGFR的靶向治療藥物一般分為小分子TKI和單克隆抗體。前者主要有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等；后者有西妥昔單抗、帕尼單抗等。

2.1 西妥昔單抗(Cetuximab) 為IgG1單克隆抗體，能抑制酪氨酸激酶活化，阻斷細胞內信號轉導途徑，抑制癌細胞增殖，誘導其凋亡并減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生。一項臨床前研究發現，宮頸癌細胞對西妥昔單抗敏感并抑制腫瘤生長。但西妥昔單抗用于臨床卻并未顯示出PFS和OS的優勢，且存在毒性反應[10]。提示我們西妥昔單抗聯合治療的方案應進一步謹慎探討。

2.2 帕尼單抗(Panitumumab) 可特異性地與正常和腫瘤細胞的EGFR結合，阻止EGFR與其配體EGF或轉化生長因子α(TGF-α)結合，阻礙腫瘤細胞生長和誘導其凋亡。目前，一項帕尼單抗與順鉑和放療組合用于ⅠB-Ⅲ期KRAS野生型宮頸癌的試驗(NCT01158248)正在進行。

2.3 吉非替尼(Gefitinib) 是選擇性的EGFR-TKI，通過選擇性地抑制EGFR-TKI的信號轉導通路阻礙腫瘤生長、轉移和血管生成，并可誘導腫瘤細胞凋亡。其療效主要取決于EGFR酪氨酸激酶編碼區是否存在對TKI敏感的突變位點。2003年5月FDA批準上市，用于治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。

一項來自亞洲的復發或轉移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗中，20名參與者每日口服吉非替尼250 mg，直至疾病進展或不可耐受的毒副反應停止。結果中位PFS和OS分別為4個月和5個月。僅1例患者有嚴重的藥物相關毒性[11]。吉非替尼治療復發或轉移性宮頸癌似乎是安全有效的，但需進一步研究患者EGFR基因突變情況，以確定更有可能受益的人群。

2.4 厄洛替尼(Erlotinib) 是有酪氨酸激酶活性的EGFR特異性抑制劑。在HPV感染的細胞研究中發現，厄洛替尼可逆地與ATP競爭性結合EGFR酪氨酸結構域的小分子物質，通過完整的HPV-16基因組或E6、E7基因抑制體外培養的人宮頸上皮細胞發生凋亡，在未發生凋亡的細胞群組中誘導細胞衰老。由于HPV癌蛋白E6、E7導致的細胞無限增殖是宮頸癌變早期的重要環節，所以EGFR可能是化學預防和治療宮頸癌高風險女性的潛在靶點[12]。

厄洛替尼配合順鉑為基礎的同步放化療(E+CRT)治療宮頸癌是安全有效的。一項Ⅱ期臨床試驗共36例ⅡB～ⅢB型初次治療的局部晚期宮頸癌患者，在接受放化療之前一周每日口服厄洛替尼150 mg并維持到放化療期間，隨后放療，同時用小劑量順鉑(40 mg/m21周，共5個周期)，其次是局部放射治療。治療的平均時間為77 d，平均隨訪時間為59.3個月，結果34例(94.4%)完全緩解。2年和3年累計總體和無進展生存率分別為91.7%、80.6%和80%、73.8%，并且患者對治療耐受性反應良好[13]。此次試驗方案優于之前的一項厄洛替尼單藥治療宮頸鱗癌而未觀察到客觀性治療反應的Ⅱ期臨床試驗[14]。不僅如此，厄洛替尼聯合拓撲替康對復發及遠處轉移的宮頸癌患者的維持治療也具有較好療效[15]。在未來的研究中，厄洛替尼聯合放化療治療宮頸癌可能有較好的前景。

2.5 拉帕替尼(Lapatinib) 拉帕替尼是一種口服EGFR-TKI，具有抗HER2活性，可以抗血管生成。一項對比拉帕替尼、帕唑帕尼以及兩種藥物聯合應用的研究結果顯示，帕唑帕尼在宮頸癌的治療中具有優勢，而拉帕替尼在Ⅳ期或復發性宮頸癌治療中的作用甚微[7,16]。

3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑

mTOR是細胞生長和增殖的重要調節因子，參與細胞基因轉錄、蛋白質翻譯起始、核糖體生物合成、細胞凋亡等過程，在細胞內發揮抑制凋亡、促進增殖的作用。在浸潤性宮頸癌中，HPV病毒感染與PI3K-AKT-mTOR信號通路的監管減弱有關[17]。HPV癌蛋白E5、E6、E7的致癌過程中，E6降解結節性硬化癥2(TSC2)復合體，從而提高mTOR活性。此外，mTOR預侵入和侵入浸潤性鱗狀細胞癌的過度表達導致了mTOR的靶向4EBP1的磷酸化和激活效應，從而促進E7的翻譯合成。mTOR抑制劑可降低細胞增殖和下調mTOR/4EBP1的表達[18]，降低HPV陽性的宮頸癌細胞mTOR活性和移植瘤的腫瘤負荷[19]。依維莫司(Everolimus)和坦西莫司(Temsirolimus)為mTOR抑制劑代表性藥物。坦西莫司單藥用于復發、局部晚期或轉移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗初步顯示，坦西莫司單藥具有活性[17]。目前坦西莫司單獨或與放療結合的臨床試驗正在進行[20]。

4 環氧合酶-2(Cyclooxygenase,COX-2)抑制劑

環氧合酶是花生四烯酸合成前列腺素(Prostaglandins,PGs)的限速酶，以COX-1和COX-2兩種形式存在。COX-1參與機體許多正常生理功能的調節；而COX-2是一種誘導酶，在細胞受到各種誘導因子刺激時表達上調。研究發現，COX-2在CIN及宮頸癌中表達頻繁，這可能與E6和E7癌蛋白通過提高COX-2轉錄激活的EGFR-Ras的MAP激酶途徑促進腫瘤發生有關；而E5通過EGFR途徑上調COX-2的表達[21]。塞來昔布是COX-2抑制劑，其聯合放化療治療局部晚期宮頸癌患者的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，生存率與以往報道相比并無顯著優勢，而心臟毒性和瘺管形成等毒性反應高于預期[22]。

5 組蛋白脫乙酰酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitor，HDACIs)

HDACIs通過增加細胞內組蛋白的乙酰化程度，提高抑癌基因p21、p53等的表達水平等途徑，抑制腫瘤細胞的增殖、誘導細胞分化和(或)凋亡[23]。HDACIs按結構大致分為4類：①脂肪酸類：丁酸鹽、丁酸苯酯和丙戊酸(VPA)；②氧肟酸鹽類：伏立諾他(Vorinostat)，曲古抑菌素(TrichestatinA，TSA)等；③環肽類：FK-228、apicidin和環氧肟酸；④苯酰胺類：MS-275、MGCD0103等。曲古抑菌素，可與E6競爭性結合p53，導致p53的高度乙酰化和增加細胞凋亡[24]，目前其與放化療結合的臨床試驗正在進行。一項關于肼苯噠嗪配伍丙戊酸鈉與安慰劑配伍順鉑或托泊替康對比的Ⅲ期隨機試驗的初步結果顯示，前者在無進展生存期上更具優勢[25-26]。

6 總結與展望

除上述藥物外，PARP抑制劑、蛋白酶體抑制劑、小分子抑制劑WEE1、微RNA(microRNA)和RNA干擾(siRNAs)、抗病毒制劑、NOTCH信號、抗氧化劑等靶向藥物目前正在臨床前及臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗研究中。盡管分子靶向治療在肺癌等一些實體癌的治療中取得較好療效，但在宮頸癌治療上的臨床評估還剛起步。在宮頸癌的發病機制尚不能完全清楚的情況下，找到準確的靶點治療十分困難。盡管如此，在目前的臨床試驗中，針對VEGF的靶向治療已取得了一定療效，貝伐單抗的Ⅲ期臨床試驗顯示出較傳統方案更高的優勢。而EGFR抑制劑厄洛替尼聯合放化療治療晚期宮頸癌的一些小范圍的Ⅱ期臨床試驗也取得了較好的效果。其他研究較多的靶向藥物如mTOR、COX-2、HDACIs等已完成了多個Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，雖然并沒有顯示出較大的成功，但靶向藥物的研究現狀無疑為晚期宮頸癌患者帶來了新的希望，同時也面臨著諸多的問題，包括致癌機制的研究、治療靶點的探討、臨床試驗方案的設計、與傳統治療方案的配伍、藥物不良反應的減少，以及藥物的大范圍的推廣等情況。隨著研究的進一步深入，分子靶向藥物的治療將顯示出更廣泛的前景與優點，將對宮頸癌的預后產生深遠的影響。

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Advances in molecular targeted drugs in the treatment of cervical cancer

CHENG Lu,LI Lin,XIE Xu

(Department of Gynaecology,Guangxi University of Chinese Medicine Affiliated Ruikang Hospital,Nanning 530011,China)

Cervical cancer is on the second degree in the incidence of malignancies for female reproductive system,the main treatment includes surgery,radiotherapy or chemotherapy.In recent years,the rapid development of molecular targeted drugs provides a new way for the treatment of advanced cancer,and some achievements in the treatment of cervical cancer has also been obtained.A brief summary about the progress on cervical cancer targeted drug therapy has been summarized in this paper.

Molecular targeted drugs; Cervical cancer; Stndy progress

2014-09-07

廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院婦科，南寧 530011

10.14053/j.cnki.ppcr.201505026