雙硫侖樣反應及臨床藥物治療進展

熊建群，高曉波，何 珍，韓 雪

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雙硫侖樣反應及臨床藥物治療進展

熊建群1，高曉波2，何 珍3*，韓 雪1

通過查詢雙硫侖樣反應的文獻資料，歸納總結雙硫侖樣反應的發生機制、引起雙硫侖反應的因素以及臨床藥物治療的進展，為臨床預防和治療提供參考。

雙硫侖樣反應；藥物治療；進展

0 引言

雙硫侖樣反應又稱安塔布司反應[1]，指在服用特定藥物后飲酒引起的面部潮紅、發熱、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等反應的一組綜合征。其在急診科門診常見，臨床醫生經常誤診、誤治。本文就雙硫侖樣反應的發生機制、引起雙硫侖反應的因素以及臨床藥物治療的進展進行綜述，希望為臨床預防和治療提供參考。

1 雙硫侖樣反應

1.1 雙硫侖 雙硫侖[2]是二乙二硫氨甲酯的二倍體，稱為二硫化四乙基秋蘭姆。1948年哥本哈根的Jacobsen等發現，作為橡膠的硫化催化劑，雙硫侖被人體微量吸收后，會引起人體面部潮紅、心悸、呼吸機困難等癥狀，尤其是飲酒后上述癥狀更嚴重。利用這一特點，其作為酒增敏藥物，用于戒酒的治療，已被收入USP、JP、EP、FP、DAB等。

1.2 雙硫侖反應 雙硫侖反應又稱雙硫侖-酒精反應、雙硫醒反應、戒酒硫反應，是指服用雙硫侖后一定時間內飲酒會引起面部潮紅、發熱、頭痛、惡心和嘔吐等不舒服的癥狀。雙硫侖作為酒增敏藥物用于戒酒治療，并不是能治療嗜酒癥，而是服藥期間飲酒，即出現雙硫侖反應，以期建立飲酒者對酒有厭惡的條件反射[3]。

1.3 雙硫侖樣反應 雙硫侖樣反應[4]是一種有害效應[5]，是由于某一段時間范圍內人體同時吸收乙醇及藥物后，導致體內“乙醛蓄積”的中毒反應。患者應用引起雙硫侖樣反應的藥物后，一段時間內飲酒或接觸乙醇，輕者出現顏面潮紅、心悸、胸悶、頭痛、惡心，重者除上述癥狀外，還可能出現呼吸困難、心動過速、血壓下降、煩躁不安、心電圖ST-T段改變，甚至死亡的一組臨床綜合征。

1.4 雙硫侖樣反應發生機制 乙醇進入體內，在肝臟經乙醇脫氫酶的作用轉化為乙醛；乙醛再經乙醛脫氫酶的作用轉化為乙酰輔酶A和乙酸進入三羧酸循環，最后轉化為水和二氧化碳排出體外。酪氨酸在體內先轉化為多巴，再在多巴脫羥酶作用下轉化為多巴胺，多巴胺在多巴胺β-羥化酶作用下轉化為去甲腎上腺素，最終轉化為腎上腺素。雙硫侖是乙醛脫氫酶和多巴胺β-羥化酶抑制劑，能對乙醇和兒茶酚胺類物質的正常代謝過程[6]產生影響。雙硫侖反應的機制實際為雙硫侖抑制乙醇、兒茶酚胺類物質的代謝酶，導致體內乙醇、乙醛的濃度升高，兒茶酚胺類物質減少，從而產生一系列的臨床癥狀。雙硫侖樣反應的機制與雙硫侖反應機制類似，主要是特定藥物因分子結構中含特殊基團(如頭孢哌酮鈉分子側鏈含甲硫四氮唑)與乙醇相互作用而抑制乙醇的代謝，導致乙醛蓄積、兒茶酚胺類物質減少，導致人體出現乙醛增多的毒性作用和兒茶酚胺類物質減少引起的臨床癥狀。也有研究表明，某些藥物或其代謝物可以抑制單胺氧化酶，使酪胺在體內的代謝減少而蓄積，出現一系列類似雙硫侖反應的癥狀[7]。還有一些藥物與乙醇發生相互作用后也會出現雙硫侖反應的癥狀，但機制尚不明確[8-11]。

2 引起雙硫侖樣反應的因素

2.1 與特定藥物發生相互作用導致雙硫侖樣反應的食物

2.1.1 含乙醇的食物 各種白酒、黃酒、紅酒等酒精含量高。另外，有些食物均使用酒精作為原料，乙醇含量高，如腐乳、果啤(配料里有啤酒花)、醉蟹(螺、蝦)、啤酒鴨、酒釀圓子、糟雞(肉)等。

2.1.2 含酪胺的食物 ①長時間存放、煙熏、陳年或發酵(包括冷藏)的肉類和魚，熱狗、加工三明治肉、熏肉和火腿。②豆類：豆漿、味噌、豆腐、醬油等。③水果和蔬菜：熟透的香蕉、菠菜和泡菜，蘑菇。④剩飯：任何吃剩的食物都會在放置過程中形成酪胺。⑤奶酪：成熟和陳年奶酪包含酪胺，是陳年過程的副產品。食物中的酪胺含量高低與加工過程、陳年和細菌有關。⑥酵母：自制酵母含大量酪胺。⑦飲料：啤酒、葡萄酒、威士忌等酒類含有酪胺。⑧添加劑：可能包含一些蛋白粉，會增加酪胺含量；嫩肉劑或罐裝肉汁含有大量酪胺。⑨此外，巧克力和咖啡也包含少量酪胺。

2.2 與乙醇或酪胺發生相互作用導致雙硫侖樣反應的藥物

2.2.1 含乙醇的制劑[12]①注射劑類：氫化可的松注射液、醋酸氫化可的松注射液(醇型)、潑尼松龍注射液(醇型)；硝酸甘油注射液、去乙酰毛花苷注射液、洋地黃毒苷注射液、銀杏葉提取物注射液、血塞通注射液；鹽酸溴己新注射液、鹽酸溴己新葡萄糖注射液、細辛腦注射液、穿琥寧注射液；地西泮注射液、尼麥角林注射液、鹽酸吡硫醇注射液；尼莫地平注射劑；依托泊苷注射液、紫杉醇注射液、多西他賽注射液；阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化鈉注射液、注射用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、氯霉素注射液、伏立康唑凍干粉針劑；前列腺素E2注射液。②口服液：丹紅化瘀口服液、左卡尼汀口服液、環孢素A口服溶液。③糖漿劑：感冒止咳糖漿、養陰清肺糖漿、人參蜂王漿。④酊劑：藿香正氣水、十滴水、正骨水等。⑤酏劑：地高辛酏劑。⑥酒劑：國公酒、骨刺消痛液等。⑦其他：乙醇用作外用擦浴。可能不同廠家的制劑工藝不同，輔料不同，使用時應看清是否含有乙醇。

2.2.2 與乙醇合用致雙硫侖反應的藥物[6,13]①抗感染藥物：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢他定、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢克肟、頭孢尼西、頭孢磺啶、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢米諾、頭孢美唑、拉氧頭孢；阿莫西林；甲硝唑、牙痛安、替硝唑；紅霉素、琥乙紅霉素；諾氟沙星、莫西沙星；氯霉素；酮康唑；呋喃唑酮；利巴韋林。②降糖藥：磺酰脲類降糖藥，如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列丙嗪、格列本脲、格列齊特等；苯乙雙胍。③其他：華法林、異煙肼、丙咪嗪、甲基芐肼、妥拉蘇林、阿的平、硝酸甘油、奧美拉唑等。

3 雙硫侖樣反應的藥物治療進展

3.1 地塞米松 雙硫侖樣反應的實質是乙醇、乙醛等物質在體內蓄積，兒茶酚胺樣物質減少，從而引起面部潮紅、頭痛、頭暈、呼吸困難、心動過速、低血壓等癥狀。常規治療是吸氧、抗組胺藥肌注、激素靜注。抗組胺藥有中樞抑制、抗過敏的作用，激素有抗過敏、擴張痙攣的血管、降低某些收縮血管活性物質的敏感性，使微循環血流動力學恢復正常的作用。劉非凡等[14]通過建立雙硫侖樣反應的動物模型，每組16只昆明種小鼠分別給予地塞米松、維生素C、葡萄糖酸鈣注射液干預處理，干預后以伊文思藍法測微血管漏出率，同時取小鼠肌肉電鏡觀察不同干預組小鼠結構變化，結果地塞米松組細胞質中的小泡比雙硫侖組少，但比對照組多，維生素C組細胞質中運輸小泡減少，葡萄糖酸鈣組中運輸小泡最多，胞質中線粒體腫脹。微血管通透性結果表明，地塞米松、維生素C、葡萄糖酸鈣通過降低微血管通透性，減輕雙硫侖樣反應的癥狀。

3.2 生脈 張玉嶺[15]應用生脈注射液成功搶救2例重癥雙硫侖樣反應患者。其認為雙硫侖樣反應的病機為心氣虛衰，生脈益氣養陰、復脈固脫，可增強心肌收縮力，擴張冠脈、減少心肌耗氧，清除自由基、改善微循環，提高機體耐氧和抗應激能力，同時吸氧、鎮靜、保護腦細胞，可使患者在短時間內癥狀緩解，無后遺癥。胡敏[16]對21例雙硫侖樣反應患者在常規治療的基礎上加用生脈注射液，與24例常規治療的患者進行比較分析，發現生脈治療組患者癥狀恢復時間顯著縮短、平均動脈壓明顯提高、血清CK-MB水平明顯下降，認為生脈注射液可保護心肌細胞功能，減輕乙醛心肌毒性，有利于雙硫侖樣反應的治療。

3.3 醒腦靜 張東等[17]通過對18例飲酒后使用抗菌藥物導致雙硫侖樣反應的病例進行隨機分組對照研究發現，醒腦靜治療組臨床癥狀基本消失時間與非醒腦靜治療組差異有統計學意義。其作用機制可能是醒腦靜能夠降低乙醇引起的血中內啡肽的濃度，明顯縮短患者從昏迷到清醒的時間；還可能與發生雙硫侖樣反應的患者合并有心絞痛、心肌缺血，醒腦靜對該并發癥有治療作用有關，該治療方案適用于高齡、合并冠心病的患者。王棟等[18]研究發現，納洛酮聯合醒腦靜治療雙硫侖樣反應癥狀緩解迅速，治愈時間短，療效明顯優于單用納洛酮治療，且可改善心肌缺血患者預后，避免加大納洛酮用量后可能引起的血壓升高、心律失常、戒斷等風險，未見明顯不良反應，安全可靠。張寶珠等[19]研究也發現，納洛酮聯合醒腦靜治療雙硫侖樣反應較常規治療能更快速緩解癥狀，且可縮短住院時間。

3.4 還原型谷胱甘肽 張春玲等[20]對收治的79例因接觸乙醇和口服頭孢類抗菌藥物引起的雙硫侖樣反應的患者，采取隨機分組對照研究，其中42例為治療組，采取在常規吸氧、靜脈用激素、肌注組胺受體阻滯劑等常規治療的基礎上快速靜滴大劑量還原型谷胱甘肽(1 800 mg)。結果20、40 min后，治療組的有效率為28.57%、80.95%，對照組的有效率為8.82%、37.84%，兩組有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，沖擊量還原型谷胱甘肽治療雙硫侖樣反應快速有效。其作用機制可能為乙醛蓄積時谷胱甘肽的合成量減少，適時補充外源性谷胱甘肽能進入細胞，發揮內源性谷胱甘肽的作用，增加乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶的生成，促進乙醇的代謝，減少乙醛的蓄積。

3.5 葛根素 肖亞珍等[21]對122例雙硫侖樣反應患者采取隨機對照的方法，對照組使用納洛酮，治療組使用葛根素注射液，觀察2、5 h癥狀消失的情況，以及癥狀完全消失所需的時間，發現治療組癥狀消失時間及癥狀消失率明顯優于對照組。趙秀敏[22]也采取葛根素與納洛酮對照，發現葛根素治療雙硫侖樣反應具有較好療效。近年來研究發現，葛根素能彌補納洛酮所不具備的降血壓、減慢心率、改善心肌缺血的作用。國外也有研究表明，葛根素可以降低血中乙醇含量，并能使乙醇所致的血液粘度異常恢復正常。

3.6 三磷酸胞苷二鈉 李海峰等[23]發現，三磷酸胞苷二鈉對頭孢菌素類引起的雙硫侖樣反應有明顯療效。其將30例頭孢菌素類引起的雙硫侖樣反應患者，按入院先后順序分成對照組和治療組，對照組采取常規對癥處理，治療組使用三磷酸胞苷二鈉80 mg加入5%葡萄糖250 mL中靜滴，重癥者加以吸氧、補液治療。結果發現，治療組癥狀緩解、消失時間及心率恢復正常時間較對照組差異有統計學意義。尹瓊等[24]也在臨床診治過程中發現，在常規治療的基礎上加用三磷酸胞苷二鈉取得較好療效，縮短了病程。

3.7 鹽酸納美芬 李榮偉[25]和姜其宏等[26]報道，在常規治療的基礎上加用鹽酸納美芬，能夠快速緩解雙硫侖樣反應的癥狀。其作用機制可能為納美芬能夠通過血腦屏障，競爭性拮抗各類阿片受體，從而阻斷內源性阿片樣物質在身體應激狀態下引起的中樞神經呼吸和循環系統的一系列癥狀。

4 結論

雙硫侖樣反應的治療有了新進展，但病例數尚少，缺乏大規模臨床循證醫學的證據，只能為臨床治療提供新思路。此外，雙硫侖樣反應是可以預防的，需要加大宣傳，積極預防。醫務人員應熟知引起雙硫侖樣反應的藥物、含有乙醇制劑的藥物，用藥前還應仔細詢問患者近期飲酒史、特殊飲食史，避免用藥過程中藥源性雙硫侖樣反應的發生。用藥后還應交代患者或(且)發放宣傳冊告知患者停藥后7～10 d避免飲酒或食用含有乙醇或酪胺的食物。藥品生產廠家有義務完善藥品說明書，在說明書上警示雙硫侖樣反應以做宣傳。各方人員應共同努力才能促進合理用藥。

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Disulfiram-like reaction and advances on clinical drugs treatment

XIONG Jian-qun1,GAO Xiao-bo2,HE Zhen3*,HAN Xue1

(1.Department of Pharmacy,Jingzhou Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Jingzhou 434020,China;2.Health and Family Planning Commission of Jingzhou City,Jingzhou 434020,China;3.Ezhou Central Hospital,Ezhou 436000,China)

The author summarized the mechanism,related factors and the advances in clinical medication of disulfiram-like reaction by searching the literatures,in order to provide references for clinical prevention and treatment.

Disulfiram-like reaction;Medication;Advances

2014-05-28

1.華中科技大學同濟醫學院附屬荊州醫院藥學部，湖北 荊州 434020；2.荊州市衛生與計劃生育委員會醫政科，湖北 荊州 434020；3.鄂州市中心醫院口腔科，湖北 鄂州 436000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201505029