精神類藥物的藥物基因組學研究進展與臨床應用

張 遠，何 霞，喻冬柯

0 引言

近年來，我國精神疾病的患病率逐年增高。盡管在精神疾病的發病原因方面進行了大量的研究，但除了阿爾茲海默病外，大多數其他精神疾病仍然缺乏足夠的病理學、生理學依據，病因不明。在精神疾病的藥物治療方面，仍然處于試誤法(Trial and error)的階段。藥物療效和不良反應也呈現出巨大的個體差異。如:在精神分裂癥患者中，有1/3～1/2的患者對典型和非典型抗精神病藥物的反應不佳;在抑郁癥患者中，僅有30% ～45%的患者在足量足療程的抗抑郁癥藥物治療下可以獲得臨床癥狀的完全緩解。導致藥物治療出現巨大個體差異的原因，除了傳統上的病理、生理、性別、年齡、身高、體重、依從性等方面外，遺傳因素的差異性也被納入重點關注的因素之一。

藥物基因組學是一門研究個體遺傳多態性導致藥物應答差異的學科，為臨床醫生在藥物種類的選擇和劑量方面提供依據，為個體化治療創造條件。其對藥物應答的研究主要分為藥代動力學和藥效學兩個方面。藥代動力學方面的研究涉及藥物在體內的吸收、分布、代謝及清除過程相關酶的基因多態性，如細胞色素酶P450超家族、ABC超家族轉運蛋白的基因多態性等;藥效學方面的研究主要是藥物作用機制相關蛋白，如靶蛋白的基因多態性等。本文歸納總結了治療精神障礙藥物的藥物基因組方面的研究進展，為臨床個體化用藥提供一定的參考。

1 CYP2D6

細胞色素酶CYP2D6參與近70%藥物的代謝，包括許多常用精神類藥品。編碼CYP2D6的基因位于22號染色體長臂上的2D基因座，在不同的種族中有不同的變異頻率。如:*10在亞洲人中較為常見，但在歐洲人中其變異頻率只有3%;*17在非洲人中頻率較高，但在亞洲人和歐洲人中很低。CYP2D6*1、*2、*33、*35 為野生型，酶功能正常，屬于快代謝型等位基因;*3～*8、*11 ～*16、*19 ～ *21、*38、*40、*42 酶無表達，屬于慢代謝型等位基因;*9、*10、*17、*29、*36、*41酶功能較低，屬于中等代謝類型等位基因。在實際應用中，根據不同的等位基因組合可分為4種表型:攜帶上述任意2個快代謝型等位基因的為快代謝型(或稱野生型);攜帶任意3個及以上快代謝型等位基因的為超快代謝型;攜帶任意2個慢代謝型等位基因或1個中等代謝型等位基因和1個慢代謝型等位基因的為慢代謝型;其余的組合可歸結為中等代謝類型，上述位點在我國人群中，除CYP2D6*10(rs1065852)的突變率約為37% ～47%，CYP2D6*17(rs16947)的突變率約為9% ～14%外，其余位點突變率極低或未知。

CYP2D6在許多三環類抗抑郁藥、5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑和文拉法辛的代謝中有重要作用。對于慢代謝型患者，服用經CYP2D6代謝的藥物，出現不良反應的風險較高。較早的證據為1篇病案報道。一名患有多動癥、強迫癥及妥瑞癥的9歲男孩服用鹽酸哌甲酯、可樂定、氟西汀后出現胃腸道不適、低燒、共濟失調、癲疒間的癥狀，最終死于心臟停博。尸檢發現體內氟西汀濃度超標，經過基因檢測，發現該患者的CYP2D6基因型為慢代謝型［1］。在1項CYP2D6基因多態性與文拉法辛不良反應的臨床研究中發現，慢代謝患者只能耐受75 mg/d以下的劑量，而攜帶至少1個快代謝型等位基因的患者可以耐受150 mg/d及其以上的劑量［2］。

CYP2D6在非典型和典型精神類藥物中也有很重要的作用。典型的精神類藥物氟哌啶醇和氯丙嗪主要經過CYP2D6代謝，非典型的精神類藥物利培酮主要經CYP2D6代謝，而阿立哌唑和奧氮平除了受CYP2D6的影響外，CYP3A4/5對兩者代謝也有影響。總之，在服用精神類藥物的患者中進行CYP2D6基因檢測的目的首先是要篩查慢代謝型以避免不良反應的發生，其次才是篩查超快代謝型以保證藥物的有效性［3］。

2 CYP2C19

CYP2C19也參與多種精神類藥物的代謝，并且在不同人種中有較高的突變頻率。*2、*3是較早證實的可導致酶功能缺失的突變位點，攜帶該位點的純和突變人群屬于慢代謝型。*17突變位點可導致酶表達增高，攜帶該位點的純和突變人群屬于超快代謝型。*2、*3突變位點在亞洲人群中較為常見，等位基因的突變頻率約為14%～30%，*17突變位點在歐洲人和非洲人中較為常見。CYP2C19對阿米替林、氯米帕明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭的代謝有重要影響，其中，西酞普蘭和艾司西酞普蘭尤為明顯。西酞普蘭在體內首先經過 CYP2C19、CYP3A4、CYP2D6代謝成為去甲基西酞普蘭，再經過CYP2D6代謝成為去二甲基西酞普蘭。西酞普蘭也可以經CYP2D6氧化和脫氨成為無活性的代謝產物排出體外。多數研究表明，CYP2C19基因型可顯著影響西酞普蘭的藥代動力學參數，在一項對于35名健康男性的臨床研究中發現，口服20 mg/d西酞普蘭后，CYP2C19雜合突變型和純和突變型人群其藥時曲線下面積(AUC)比野生純和子分別高44%和118%，但 CYP2D6突變對 AUC的影響較小［4］。阿米替林和氯米帕明除CYP2C19外，受CYP2D6的影響也較大，所以只將CYP2C19的基因型作為調整藥物劑量的依據不夠充分［5］。

3 CYP2C9

CYP2C9參與精神類藥物的代謝較少，主要參與苯妥因、氟西汀的代謝。苯妥因通過CYP2C9與CYP2C19代謝成為無藥理活性的羥基苯妥因，兩者均可影響苯妥因的藥代動力學參數［6-7］。CYP2C9*2、*3突變可導致酶活性降低，但中國漢族人這兩個位點的突變頻率較低(5%左右)。臨床上通常結合CYP2C9*2、*3檢測與人白細胞抗原HLA-B*1502檢測篩查使用苯妥因發生嚴重皮膚過敏反應的史提芬強生綜合征(SJS)的高風險人群，與治療藥物濃度監測(TDM)結合，避免血藥濃度過高導致不良反應。氟西汀是2個對映體的外消旋混合物，S對映體的活性比R對映體略強。然而，經過肝藥酶代謝后的產物去甲基氟西汀，其S對映體的活性是R對映體的20倍。CYP2C9主要參與R氟西汀的去甲基化，而S去甲基氟西汀主要通過CYP2D6生成［8］。臨床上，對于服用氟西汀的患者，可以先檢測CYP2D6的基因型，如果CYP2D6結果為快代謝型，則可以不用再檢測CYP2C9的基因型;如果CYP2D6的結果為慢代謝型，那么CYP2C9的基因檢測尤為必要，如果兩個酶都為慢代謝型，則禁用氟西汀。

4 CYP1A2

CYP1A2是細胞色素酶P450中較為特殊的一個，其活性可受外界因素的影響而出現改變，如吸煙、咖啡因、燒烤食物、十字花科蔬菜、喹諾酮類藥物、口服避孕藥等［9］。CYP1A2主要參與氟伏沙明、氯氮平、奧氮平的代謝。但CYP1A2的活性受環境因素影響很大，以基因型作為調整用藥方案的依據在實際操作中很難實現。歐陽東生等［10］以15名健康中國男性為研究對象，發現CYP1A2酶活性與奧氮平體內代謝不相關，CYP1A2的酶量和酶活性易受環境影響可能是導致實驗結果和其他文獻有出入的原因之一。

5 5-HT 遞質系統:SLC6A4、HTR1A、HTR2A、HTR2C

5-HT是一種中樞單胺類神經遞質，其前體是色氨酸，經一系列生物化學反應最終在軸突末梢內合成，并儲存于囊泡內。當神經元受到刺激興奮時，5-HT釋放至突觸間隙，作用于突觸后靶組織受體或突觸前自身受體發揮作用。5-HT與受體結合后迅速解離，解離后的5-HT大部分被突觸前膜5-HT轉運體(5-HTT)攝取入軸突內并進入囊泡儲存起來，另一部分被線粒體表面的單胺氧化酶(MAO)降解排出體外。5-HT參與睡眠、抑郁、焦慮、食欲等情緒障礙。5-HTT是目前使用廣泛的5-HT攝取再吸收抑制劑(SSRI)的作用靶蛋白，編碼基因為SLC6A4，是研究其多態性與SSRI的治療反應最多的一個基因。目前有研究證實2個基因多態性位點與 SSRI的治療作用相關:①rs4795541，位于 SCL6A45 5'端啟動區，由一段44 bp的插入/缺失構成的長/短啟動子。薈萃分析(含15項研究)表明，攜帶兩個“長”啟動子等位基因的歐洲人對SSRI的應答優于攜帶兩個“短”啟動子等位基因者［11］;而韓國Kim 等［12］的研究得到相反的結論。②第二內含子的可變數目串聯重復序列(VNTR)多態性，其中9個重復序列的基因型可導致基因表達上調，對西酞普蘭的治療反應較好［13］。

5-HT受體分為 5-HT1、5-HT2、5-HT3 3種亞型，每種亞型之下又可分為 A、B、C、D等幾種亞型。基因多態性研究較多的受體為5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C，其編碼基因分別為 HTR1A、HTR2A、HTR2C。HTR1A在啟動子-1019位置C突變成G，可導致SSRI效果降低，該突變幾率在我國人群中達78%［14］。HTR2A-1438G/A(rs6313)的A基因可導致基因表達上調，其攜帶者對抗抑郁藥物的應答較好，不良反應較少［15］。HTR2C-759C/T(rs3813929)C基因攜帶者對抗抑郁藥物的應答較好，但體重增加的風險更高［16］。

6 多巴胺遞質系統:COMT、SLC6A3、DRD3、DRD4

多巴胺(DA)來源于食物中的酪氨酸。酪氨酸經酪氨酸羥化酶轉變成左旋多巴，進一步經芳香胺酸酶脫羧成多巴胺。DA釋放后作用于DA受體，產生與情欲、興奮、開心有關的生物學效應。多巴胺轉運體(DAT)可再攝取釋放到突觸間隙的DA，這個吸收過程可影響多巴胺受體激活程度、時間和范圍、調節多巴胺在突觸間隙的濃度，對維持多巴胺系統功能有非常重要的作用。DA的代謝為經單胺氧化酶(MAO)和兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)酶解失活。多巴胺受體DRD2多態性研究較多的是rs1801028和rs1800497，這2個位點與抗抑郁藥物的療效或體重增加的不良反應相關。DRD3的多態性位點為rs6280，其G等位基因攜帶者對非典型類抗精神病藥物的應答較好，但發生遲發性運動障礙的風險也較高［17］。DRD4在外顯子3的區域有一段48bp的VNTR，攜帶4個重復序列的純合子人群服用哌甲酯的效果優于攜帶7個重復序列的純合子患者［18］。編碼多巴胺轉運受體的基因是SLC6A3，研究較多的多態性位點是一段位于3'非翻譯區的VNTR，攜帶10個重復序列的純和子人群對抗抑郁藥物的應答反應優于攜帶9個重復序列者［19］。COMT研究較深入的多態性位點是rs4680，該多態性位點位于COMT基因的第4外顯子上，由G突變為A，可導致蛋白質第158位的纈氨酸突變成蛋氨酸，酶活性下降。攜帶G等位基因的患者對典型的抗精神病藥物的反應較好，而攜帶A基因的患者對非典型的抗精神病藥物反應較好［20］。

7 谷氨酸遞質系統:SLC1A2、GRIK4

γ-氨基丁酸(GABA)為抑制性神經遞質，是在谷氨酸脫羧酶的催化下由L-谷氨酸脫羧后生成。GABA能夠抑制多巴胺的釋放而調節其功能。GABA受體分為A、B、C 3個亞型。GABA遞質系統中，GABA受體和谷氨酸脫羧酶編碼基因的多態性在精神分裂癥的發病機制和藥物應答方面的研究較多。谷氨酸(Glutamate)是中樞興奮性神經遞質，可改善認知功能。谷氨酸來源于腦內能量代謝的三羧酸循環，由谷氨酰胺脫氨生成，或由а-酮戊二酸通過轉氨基作用生成。

谷氨酸受體包括離子型受體和代謝型受體兩大類。離子型谷氨酸受體有3種亞型:N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異嗯唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-mcthyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)受體和紅藻氨酸鹽(Kainate，KA)受體;代謝型受體屬G蛋白偶聯受體家族，目前發現8個不同亞型 mGluR 1～8。

從神經末梢釋放出來的谷氨酸可通過位于突觸前膜和神經膠質細胞上的谷氨酸轉運體攝取而失活。谷氨酸轉運體分為囊泡型谷氨酸轉運體(VGLUTs)和質膜型谷氨酸轉運體(EAATs)，其中約95%的谷氨酸攝取由谷氨酸轉運體1(EAAT2)完成。編碼EAAT2的基因是SLC1A2，其中rs4354668多態性位點可導致轉運體表達下調，血漿谷氨酸升高，該SNP與雙相情感障礙的再發率顯著相關。T等位基因純合子復發率較低，鋰鹽治療效果好。德國Reynolds等［21］研究發現，編碼KA受體的基因GRIK4的多態性位點rs12800734可能與抗抑郁藥物的療效相關，另一個多態性位點rs1954787與抗抑郁藥物的療效相關。

8 結語

近年來，藥物基因組學得到了飛速發展，在美國FDA批準的藥品說明書中，已有多種精神類藥物添加了藥物基因組學的信息:如藥物基因組學生物標識物(Pharmacogenomic biomarker):西酞普蘭為CYP2C19和CYP2D6，卡馬西平、苯妥因為HLA-B*1502，氟西汀、帕羅西汀、利培酮為CYP2D6等。總之，目前藥物基因檢測在精神障礙治療中的目的主要是篩查藥物不良反應的高風險人群，其次才是尋找能夠預測藥物有效性的基因位點。但在我國，精神類藥物的藥物相關基因檢測一直沒有在臨床得到廣泛的應用，筆者分析有如下原因:①精神類疾病病因復雜，許多藥物的藥理機制和產生不良反應的原因尚未闡明，精神類藥物的依從性一般較差，藥物治療效果難以衡量。②藥物應答的機理是一個非常復雜的過程，并且隨著病程和治療的進展還會不斷變化，單憑某個基因的幾個變異位點仍然難以把握藥物的反應特點，因此尚未得到臨床醫生的廣泛認可。③由于人種、性別、用藥史、環境因素、統計方式等原因，許多文獻得出的藥物應答與基因變異之間的關系結論不一致，因此，還需要大規模的臨床試驗來論證。④由于技術成本過高和缺乏藥物基因檢測對臨床診療的參考價值和意義的相關數據，我國醫保未覆蓋這類檢測項目，對于普通患者而言，檢測費用較高。

目前，藥物基因組學在精神障礙治療方面的研究仍處于初級階段，在一定程度上為臨床的個體化給藥提供了支持，但目前并不推薦其作為常規檢測應用于臨床。在實際操作中，在出現了明顯的中樞神經系統或心血管系統的不良反應且排除了常見的原因(如過敏、生理病理的因素、藥物配伍禁忌等)時，可以考慮藥物基因檢測。基因檢測結果不能作為用藥調整的唯一依據。為了能夠提供更為準確和有意義的個體化給藥方案，基因型和藥物反應之間的關系還需要進一步驗證。

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