異甘草酸鎂注射液治療肝硬化患者有效性和安全性的系統(tǒng)評價

李志強，夏春輝，劉孜卓，張印綱

作者單位：063000河北省唐山市河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科

異甘草酸鎂注射液治療肝硬化患者有效性和安全性的系統(tǒng)評價

李志強，夏春輝，劉孜卓，張印綱

作者單位：063000河北省唐山市河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科

第一作者：李志強，男，39歲，急診醫(yī)學博士，副主任醫(yī)師。主要從事循證急診醫(yī)學研究。E-mail：lzq671@sina.com

【摘要】目的評價異甘草酸鎂注射液治療肝硬化的有效性和安全性。方法應用計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫、中國學術(shù)期刊網(wǎng)絡出版總庫和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。納入異甘草酸鎂注射液治療肝硬化的隨機對照試驗，由兩名評價者獨立篩查文獻、提取資料和進行偏倚風險評估，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入9篇隨機對照試驗，共567例肝硬化患者，本組納入研究的方法學質(zhì)量偏低；Meta分析結(jié)果顯示，異甘草酸鎂注射液單獨或聯(lián)合用藥治療的臨床有效率優(yōu)于其它保肝藥物［RR 1.23，95%CI（1.07，1.42），P<0.01］和［RR 1.31，95%CI（1.13，1.51），P<0.01］，患者異常肝功能指標明顯下降，且無嚴重不良反應發(fā)生。結(jié)論異甘草酸鎂注射液治療肝硬化的有效性明顯優(yōu)于其它保肝藥物，且不良反應發(fā)生率低，但尚需更多高質(zhì)量研究進一步驗證。

【關(guān)鍵詞】肝硬化；異甘草酸鎂注射液；療效；系統(tǒng)評價

Efficacy and safety of magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment of patients with cirrhosis:a sys-

肝硬化是臨床常見的慢性肝病，病情復雜，并發(fā)癥多，預后差[1]。最常見的病因為乙型肝炎、丙型肝炎、酒精和自身免疫性肝病[2]。在病原學或特異性治療的基礎上，適當選用抗炎保肝藥物是臨床廣泛采用的治療方案。異甘草酸鎂注射液是甘草酸進行堿催化及異構(gòu)化而形成的甘草酸異構(gòu)體，是新型抗炎類保肝藥物，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能作用[3]。本研究系統(tǒng)評價了異甘草酸鎂注射液治療肝硬化患者的臨床有效性和安全性。

1　資料與方法

1.1檢索策略應用計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫、中國學術(shù)期刊網(wǎng)絡出版總庫和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，檢索時限為自2006年1月至2014年5月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合檢索。檢索詞為“Magnesium isoglycyrrhizinate，liver cirrhosis，異甘草酸鎂、天晴甘美、肝硬化”。另通過查找參考文獻和向江蘇正大天晴制藥股份有限公司索取資料獲取所需的文獻。納入隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs）的論文，無論是否采用分配隱藏或盲法。由兩名評價員根據(jù)文題或摘要信息對文獻進行篩查，排除明顯不符號納入標準的文獻。記錄排除文獻的原因，并建立排除原因列表。對同一篇文獻有多條排除原因時，僅列出最主要的原因。設計專門的資料提取表格，由兩名評價員獨立對符合要求的文獻萃取信息，主要包括：①文題、作者、發(fā)表日期、文獻來源；②研究對象的基本資料；③干預措施；④結(jié)局指標；⑤評價偏倚風險的信息等。

1.2 RCT情況明確診斷肝硬化患者，性別和年齡不限。主要干預措施包括異甘草酸鎂注射液與其它保肝藥物（復方甘草酸苷、熊去氧膽酸、門冬氨酸鳥氨酸、多烯磷脂酰膽堿和復方甘草酸單銨）或異甘草酸鎂注射液聯(lián)合其它保肝藥物與其它保肝藥物治療對比。結(jié)局指標包括：①有效率，即（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%，以臨床癥狀和肝功能指標作為判斷顯效和有效的依據(jù)；②肝功能指標，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）；③不良反應。1.3偏倚風險評價依照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評價工具[4]，由兩名評價員獨立進行評價。

1.4統(tǒng)計方法應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2版軟件進行Meta分析，兩名評價員獨立輸入數(shù)據(jù)。對二分類變量（有效率）采用相對危險度（Risk ratio，RR）、對連續(xù)性變量（肝功能指標）采用均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應分析統(tǒng)計量，各效應指標均列出其95%CI。首先對納入研究進行臨床異質(zhì)性評價，將具有臨床同質(zhì)性的研究歸為一個亞組，再對其進行統(tǒng)計學異質(zhì)性評價。用I2評估異質(zhì)性大小，即當I2<25%時，異質(zhì)性較小，25% 50%時，則研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。當I2>50%時，采用固定效應模型分析，反之，則采用隨機效應模型分析。

2　結(jié)果

2.1納入文獻情況初檢獲得相關(guān)文獻117篇。通過閱讀全文，排除不符合納入標準的108篇文獻后，最終納入9篇RCT[5～13]，共567例肝硬化成人患者。所有納入研究均為中文文獻，文獻篩選流程見圖1。在納入的9篇文獻中，1個研究[7]應用中華醫(yī)學會發(fā)布的《肝硬化肝性腦病診斷標準》，1個研究[11]應用2005年《慢性乙型肝炎防治指南》，1個研究[13]應用2000年西安會議發(fā)布的《病毒性肝炎防治方案》，4個研究[8～10，12]應用2000年美國肝病學會發(fā)布的《PBC診斷建議》，2個研究[5，6]應用2002年國際自身免疫性肝炎小組制定的《AIH評分標準及診療規(guī)范》作為診斷肝硬化的標準。9個RCT均為單中心開放性研究，其中3個RCT[5，10，13]試驗組單獨應用異甘草酸鎂注射液，6個RCT[6～9，11，12]為異甘草酸鎂聯(lián)合其它保肝藥物，療程3～4 w。納入研究的基本特征見表1。

2.2納入研究的偏倚風險評價納入的9篇文獻均僅提及“隨機”，未描述具體的隨機方法，均未報道是否采用分配隱藏，也未提及盲法，未報到是否存在失訪或退出情況，不能判斷是否存在選擇性報告偏倚和其它偏倚，所有研究均未聲明是否與藥廠存在利益關(guān)系等，見圖2。

2.3有效率按異甘草酸鎂注射液是否聯(lián)合用藥進行亞組分析，各亞組研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，異甘草酸鎂單獨用藥和聯(lián)合用藥的臨床有效率均明顯高于對照藥物［RR 1.23，95%CI（1.07，1.42），P<0.01］和［RR 1.31，95%CI（1.13，1.51），P<0.01］。

2.4肝功能指標根據(jù)各亞組內(nèi)研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，分別采用隨機或固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，除ALP和GGT無統(tǒng)計學差異外，異甘草酸鎂注射液治療患者ALT、AST、TBIL下降水平明顯低于對照組（P均<0.05），見表2。 2.5不良反應在納入的9篇文獻中有6篇[5～9,13]報道了不良反應發(fā)生情況，見表3。

3　討論

異甘草酸鎂注射液是第四代甘草酸制劑，能夠抑制炎癥反應和阻斷炎癥介質(zhì)的生成[14～19]，調(diào)節(jié)免疫功能[20]和減少細胞凋亡，減輕肝臟病理損害[21]。大樣本隨機對照雙盲臨床試驗也證實[22～24]，異甘草酸鎂注射液可以安全有效地治療慢性肝炎、藥物性肝損害和其它各種慢性肝臟疾病。ALT和AST在肝臟中廣泛存在，各種原因的肝損害均能導致轉(zhuǎn)氨酶升高，這主要是由于肝細胞膜通透性增加或細胞死亡，使細胞內(nèi)酶釋放入血。本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，異甘草酸鎂治療患者ALT和AST水平明顯下降，提示異甘草酸鎂注射液可能具有保護肝臟細胞、穩(wěn)定細胞膜的作用。GGT和TBIL更多反映膽系功能，尤其在膽汁淤積、膽管病變中有重要警示作用。本系統(tǒng)評價提示，異甘草酸鎂治療可能還具有抗炎、減輕膽管炎性反應。

肝臟是異甘草酸鎂注射液的特異性靶器官[25]，異甘草酸鎂的純度明顯高于其它保肝藥物，因此不良反應發(fā)生率低。本系統(tǒng)評價所納入的文獻均未見報告嚴重不良反應，提示異甘草酸鎂注射液具有良好的安全性。

本系統(tǒng)評價所納入的9篇文獻都有明確的納入標準，但有一項研究未提及排除標準。所有文獻都未提到隨機化方法，因此存在隨機方法有誤或不嚴謹?shù)目赡苄浴Ｓ捎陔S機質(zhì)量不高，各項研究基線情況的比較尤為重要。在本系統(tǒng)評價納入的研究中，只有3項研究較為詳細地描述了基線情況，其它研究則較為簡略地描述或者未描述。所有研究未描述是否實施分配隱藏，這也可能導致選擇性偏倚。所有研究均未實施盲法，可能存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量性偏倚的可能性。總之，本研究納入研究的總體質(zhì)量不高，導致結(jié)果的論證強度有限。

未來的研究應采用正確的隨機對照和分配隱藏方法，盡可能采用盲法，并嚴格按照CONSORT聲明[26]的要求報告試驗過程和研究結(jié)果，并遵循臨床試驗注冊原則，提高臨床試驗的透明性、準確性和完整性。

現(xiàn)有證據(jù)顯示，異甘草酸鎂注射液治療肝硬化的療效優(yōu)于其它保肝藥物，且不良反應發(fā)生率低，但這些結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究進一步驗證。

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（收稿：2014-11-05）

（本文編輯：陳從新）

·肝硬化·

tematic review

Li Zhiqiang，Xia Chunhui，Liu Zizhuo，et al. Intensive Care Unit，Affiliated Hospital，Hebei Union

University，Tang Shan 063000，Hebei Province，China

【Abstract】Objective To estimate the effectiveness and safety of magnesium isoglycyrrhizinate injection （MIG）for the treatment of patients with cirrhosis. Methods All the randomized controlled trials（RCT）about the effectiveness and safety of MIG for the treatment of patients with cirrhosis were collected by searching databases including Pubmed，Embse，Cochrane library，CBM，Wanfang，CNKI and VIP. The screening of literatures，extraction of information and evaluation of the risk of bias were accomplished by two independent reviewers. Statistical analyses were performed with RevMan 5.2 software. Results A total of 9 RCTs involving 576 patients were included，while the methodology of the included studies was of low quality. The meta-analysis showed that the clinical effective rate of MIG used alone or in combination with other liver-protecting agents was significantly higher than in other hepatoprotective drugs（RR: 1.23，95%CI: 1.07 to 1.42，P<0.01）and（RR:1.31，95%CI: 1.13 to 1.51，P<0.01）with remarkably improved liver function and no severe side effects. Conclusion MIG injection is superior to other hepatoprotective drugs for liver cirrhosis with fewer side effects. However，more controlled trials of high quality are required to further assess the effectiveness and safety of MIG for patients with cirrhosis.

【Key words】Cirrhosis；Magnesium isoglycyrrhizinate injection；Efficacy；Meta-analysis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.013