虞莉青,曹蓮瑛,施茵,袁燕潔,金璽
(1.上海市長寧區天山中醫醫院,上海 200051;2.上海市針灸經絡研究所,上海 200030)
·綜 述·
針灸治療多囊卵巢綜合征的作用及機理述評
虞莉青1,曹蓮瑛1,施茵2,袁燕潔1,金璽1
(1.上海市長寧區天山中醫醫院,上海 200051;2.上海市針灸經絡研究所,上海 200030)
該文從針灸對HPG軸、HPA軸、交感神經系統、卵巢子宮局部功能、內分泌代謝等方面的影響討論了針刺治療多囊卵巢綜合征(PCOS)的效應機制,同時介紹了艾灸治療多囊卵巢綜合征的臨床研究概況和研究進展。對其研究中的問題、方法與展望作了述評。
針灸療法;多囊卵巢綜合征;綜述;HPG軸;HPA軸
多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種以育齡期婦女生殖內分泌紊亂為主,多種代謝異常并存的臨床綜合征,其發生率為 3.4%~6.8%[1]。PCOS的主要臨床表現為月經稀發或閉經、不孕、肥胖、多毛、痤瘡和(或)黑棘皮癥等。其相對應的病理特征為卵巢多囊性改變、慢性持續的無排卵、胰島素抵抗和高雄激素血癥。該病具有病因復雜及臨床表現多樣化的特點,是目前育齡期婦女出現月經紊亂和不孕癥的最常見的原因之一。當前國內外醫學界均在探索可以有效治療本病的方法,但其治療方法均有其局限性及不良反應。西醫對癥性治療包括使用促排卵藥糾正不排卵或卵巢多囊性變,雌激素和孕激素類激素藥以維持月經,胰島素增敏劑改善胰島素抵抗以及激素(口服避孕藥、抗雄激素制劑、雙胍類、長效GnRH類似物、糖皮質激素)對抗高雄激素血癥等,但多數患者因需長期用藥而導致如肥胖、抑郁、月經異常、卵泡過度刺激綜合征、子宮內膜增生等一系列不良反應,從而使西醫治療方案在臨床上受到很大的限制。然而,中醫學治療方法相對西醫而言則是標本兼治,尤其是中醫針灸療法,不同于傳統藥物療法,既可從下丘腦-垂體-性腺/腎上腺軸多途徑、多靶點調節PCOS生殖內分泌功能,又能辨證論治,改善患者多毛、痤瘡等局部癥狀,不失為一種有效、無副反應且值得推廣的治療方法。但由于中醫療法缺乏理論、科學的研究體系而使得這種古老而傳統的療法缺乏現代醫學的肯定[2]。因此,積極探索中醫(針灸)對 PCOS作用機理的研究,以期揭示其可行性、科學性,為臨床治療本病的有效方法提供足夠的、具有說服力的科學依據,必將對推廣針灸治療 PCOS的方法及當今醫學界對中醫(針灸)作用的認可,起到舉足輕重的作用。
1.1 針灸對下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的影響
1.1.1 針灸可能通過對性激素水平的改善及抑制對HPG軸產生雙向調節作用
下丘腦-垂體-性腺軸是哺乳動物生殖及生長發育過程中重要的調控中樞。針刺刺激可能通過對低性激素水平的改善及對高性激素水平的抑制,從而對 HPG軸產生雙向調節作用[3]。動物實驗中,Feng Y等[4]給予PCOS 模型大鼠反復的低頻電針刺激(2 Hz),可使其動情周期恢復正常,并降低促性腺激素釋放激素(GnRH)和雄激素受體蛋白過高的表達和分布。李耀功等[5]運用RNA點雜交、放射免疫測定(RIA)和計算機圖像處理技術觀察到去卵巢大鼠體內雌激素水平和垂體ER mRNA表達水平均明顯下降,電針處理后垂體ER mRNA水平提高,提示電針對去卵巢后垂體LH超分泌的抑制作用可能與垂體ER的變化有關,揭示電針能有效調控HPG軸的激素水平。臨床試驗中,馬仁海等[6]以關元、中極、子宮、大赫、三陰交為主穴,隨癥加減治療98例PCOS患者,針灸治療后血LH、T水平明顯降低,LH/FSH比值降低,接近正常值。以上試驗結果均支持電針可能通過HPG軸調節性激素分泌治療PCOS。1.1.2 針灸可能通過調節中樞β-內啡肽(βendorphin, β-EP)的產生及分泌調節HPG軸
下丘腦弓狀核區的β-EP,作為內源性阿片肽中的一員,參與了 HPG 軸的功能調節中樞,是GnRH的主要抑制因素之一。早在1987年,Whilst Aleem 揭示了正常卵巢與多囊卵巢的卵泡液中均存在β-內啡肽。Petraglia也在同年證明了健康女性排卵期間卵泡液中的β-內啡肽水平顯著高于血漿中的β-內啡肽水平。鑒于針灸能夠影響β-內啡肽的產生,故可能會影響GnRH的分泌,從而假定針灸可能誘導排卵并提高女性生育能力[2]。高血漿β-EP 水平與 PCOS的發生有關,電針可有效刺激中樞及外周臟器、組織中的某些物質的合成和釋放,可能通過調節中樞β-EP的產生及分泌調節HPG軸[7],從而改善PCOS的慢性持續性無排卵癥狀。Stener-Victorin E等[8]研究發現,持續低頻電針可有效提升實驗誘導的多囊卵巢(PCO)大鼠下丘腦中β-EP 的含量,從而部分修復 PCO大鼠體內被損傷的β-內啡肽能系統和免疫系統功能。俞瑾[9]發現針刺促排卵可引起與血E2水平相關的中樞β-內啡肽釋放和耗竭,失去其對GnRH分泌的抑制,患者出現LH、FSH脈沖分泌頻率的增加,卵泡隨之發育而達排卵效果。由此可見,針刺可能影響到β-EP的分泌量或分泌節律,以其為媒介,從而對下丘腦 GnRH的分泌產生調節作用,由此再對整個下丘腦-垂體-卵巢軸產生影響。
1.1.3 針灸可能通過調節中樞神經肽 Y(NPY)調節HPG軸
神經肽Y(NPY)為含有36個氨基酸的單鏈肽,屬胰多肽家族。它被認為是一種重要的下丘腦興奮性信號,促進GnRH峰的形成,近年來受到廣泛的重視。NPY在中樞及周圍神經系統中具有不同的作用,已知 NPY具有調控下丘腦-垂體-卵巢軸系的作用,其通過卵巢神經叢到達卵巢,并被發現在卵泡液(FF)中具有很高的濃度。因此推測,NPY在調節卵巢功能、卵泡發育和排卵等方面扮演重要的生理角色。Stener-Victorin E 等[10]在患者取卵細胞前30 min開始給予電針刺激,直到取卵結束時停止針刺,發現FF中的NPY含量顯著升高,這對提高卵巢中雌激素的產生具有很大的作用。
以上研究均有效支持針灸對HPG軸有明顯的調節作用,且呈良性的雙向調節作用,其作用可能與針灸調節了性激素水平、β-EP含量及NPY有關。
1.2 針灸對下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的影響
Harbach H等[7]發現針灸可能通過降低皮質醇濃度影響下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸。Lim CE等[11]認為針灸能顯著增加24 h內的β-內啡肽水平,而針灸引起的使β-內啡肽水平增加的繼發效應是通過影響 HPA軸實現的,針灸能夠刺激其活化類嗎啡樣神經肽前體促進促腎上腺皮質激素(ACTH)的釋放。Stener-Victorin E等[12]發現, 持續低頻電針刺激可有效降低PCO大鼠卵巢中的促腎上腺皮質激素調節因子(CRF)濃度。已知CRF是一種與應激反應有關的肽,產生于下丘腦 PVN核團釋放到下丘腦-垂體-腎上腺軸系(HPAA)。陳伯英等[13]研究表明,電針可使去卵巢大鼠腎上腺皮質的內側區細胞核仁組成區銀染蛋白數目明顯增多,促進腎上腺體積明顯增大、重量增加,提示電針有促進腎上腺皮質內側區的功能活動的作用,提高了腎上腺源性雄激素和雌激素進入血液的水平。兩者含量變化作用于下丘腦、垂體,又可間接影響下丘腦、垂體的激素分泌水平。可見針灸對生殖內分泌抑制性影響與其對腎上腺皮質功能的調整有關。
1.3 針灸對交感神經系統的影響
盡管國內外學者對于PCOS病因進行廣泛研究,但目前仍不能明確??紤]本病病因可能與外周和中樞因素影響交感神經的活動相關,由此推測,交感神經系統異??赡苁菍е翽COS的重要因素。PCOS患者具有交感神經興奮增強的特點,而交感神經活動增強可能與高雄激素血癥有關[14],繼而進一步加重 PCOS,形成惡性循環。研究表明交感神經系統成為可導致 PCOS 的潛在因素[15]。Stener-Victorin E等[16]采用電針對PCO大鼠治療后發現,PCO模型組大鼠比對照組大鼠的卵巢和腎上腺聚集了更多神經生長因子(GNF)。持續電針治療的PCOS大鼠的卵巢中GNF濃度顯著低于非電針治療的多囊卵巢大鼠。結果提示電針能夠通過抑制交感神經系統的過度活躍改善多囊卵巢的癥狀。3年后,Stener-Victorin E[17]又分析在類固醇誘導下的多囊卵巢病理生理過程中所涉及的血管內皮素-1 (endothelin-1,ET-1),1個參與卵巢功能的強有力的血管收縮劑,以及GNF和GNF mRNA表達。研究結果顯示,接受電針治療的多囊卵巢組的大鼠卵巢中ET-1的濃度較健康對照組相比顯著降低(P<0.05)。然而,其在下丘腦的濃度卻顯著高于健康對照組(P<0.05)。PCO組卵巢GNF蛋白濃度高于健康對照組(P<0.01),而此濃度通過持續電針治療相比多囊卵巢對照組顯著降低(P<0.05),甚至降低到健康對照組水平。由此揭示電針最可能通過調節卵巢的交感神經活性來調節卵巢的神經內分泌狀態。Manni L等[18]發現針灸可以調節卵巢、腎上腺受體α1、β2以及神經營養因子 p75受體的表達,故可以對PCOS患者由于交感神經而引起的排卵障礙起到很好的治療作用,對于雌二醇誘導的多囊卵巢大鼠,低頻(2 Hz)電針(EA)可以作為一種反射性反應通過卵巢交感神經調節交感神經標記以及卵巢血流。Coulson C等[19]認為,針刺區域的感受神經分布與受影響的器官相一致,如針刺卵巢和子宮,可以起到調節植物神經的作用。其實驗數據表明,電針可能參與了調節卵巢對交感神經輸入的反應,對于與交感神經相關的不排卵的PCOS婦女起到治療作用。以上實驗結果均表明,針灸能夠通過調節交感神經的興奮性來誘導排卵,改善 PCOS患者神經內分泌狀態,從而達到治療PCOS的目的。
1.4 針灸對卵巢、子宮局部功能的影響
PCOS的主要病理變化在于卵巢病變,因此與既往單純的中樞性研究所不同,卵巢局部因子的表達成為近年來研究的新熱點。有研究發現,針刺可改善子宮內膜血流,促進子宮內膜發育,并提高子宮內膜容受性,從而有利于胚胎著床[20-21]。Sher G等[22]報道對胚胎移植的患者用提高子宮動脈血流的方法,來提高妊娠率,證明子宮內血流的改善有助于排卵。Manner?s L等[23]的實驗研究表明,電針能下調 PCOS大鼠 NGF和 NPY 的 mRNA表達,并改善卵巢形態,使卵巢中出現更高比例的健康囊狀卵泡,卵泡內膜細胞層也較未經治療的PCOS大鼠薄。張莉娟等[24]觀察針刺對大鼠多囊卵巢綜合征的治療效應和相關機制,結果發現,針刺和克羅米芬均能調節PCOS大鼠紊亂的內分泌水平,促進卵泡正常發育,其機制與調節Fas、FasL及PCNA在卵巢內的表達有關。
針刺能在一定程度上改善 PCOS 模型大鼠的卵巢發育,其機制與調節竇狀卵泡顆粒細胞的增殖與凋亡有關。Bai YH等[25]觀察針刺三陰交、子宮對神經生長因子(NGF)蛋白的表達,結果發現針灸可以糾正NGF蛋白在卵巢的高表達,但對在腦組織的高表達無影響。研究結果顯示,電針治療部分逆轉了卵巢中而非腦部的神經生長因子含量。數據表明,電針能通過影響參與卵巢功能障礙的神經生長因子含量治療大鼠多囊卵巢??梢婋娽樣绊懖±頎顟B下卵巢局部因子之一NGF的活動,以達到治療 PCOS的目的。張維怡等[26]研究發現,針刺能顯著下調 PCOS大鼠卵巢局部調節因子 TGF-α 及EGFR表達,顯著降低PCOS大鼠血清T、E2水平,提示針刺可能通過抑制卵泡膜細胞異常分泌TGF-α和抑制顆粒細胞異常合成EGFR,使TGF-α/ EGFR對卵巢的調節功能趨于正常,抑制卵泡膜、間質細胞的異常增生,使各級卵泡正常發育,并改善卵巢多囊樣變,同時也使卵泡膜細胞合成雄激素趨于正?;?使芳香化酶合成雌激素減少,糾正高雄激素和高雌激素血癥。崔英等[27]采用針刺療法與口服達英-35做對照治療 PCOS,比較治療前后血清性激素和各種細胞因子的變化。結果顯示,治療前后FSH和LH變化無統計學差異。IGF-1、TGF-β1及EGFR治療后較治療前下降,差異有統計學意義,說明針刺治療有效,針刺治療 PCOS是以卵巢局部調節為主,其機理可能與各種細胞因子表達變化有關。李靜等[28]從卵巢內分泌/旁分泌著手探討電針干預促使PCOS大鼠卵泡發育作用的機理,認為電針刺激可通過改善卵巢局部微環境干細胞因子(SCF)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達水平來刺激PCOS大鼠卵子的發育及成熟。綜上所述,針灸療法可能通過增加卵巢的血流量,改善卵巢形態(減少卵巢體積)和減少卵巢囊腫的數量改善PCOS的癥狀[11]。
1.5 針灸對內分泌代謝的影響
近年來有研究表明胰島素抵抗(IR)參與 PCOS 的病理過程[29-30],50%~70%的 PCOS患者均存在不同程度的IR,而IR的PCOS患者與脂代謝異常和代謝綜合征有關,且隨著年齡增加而惡化,并與高雄激素血癥互為因果。應用胰島素增敏劑治療PCOS獲得良好效果充分證明了胰島素抵抗與PCOS的關系。針刺可改善胰島素抵抗,表現出與二甲雙胍類似的提高胰島素敏感性的特點。針灸治療PCOS的機制,是通過改善胰島素抵抗,降低胰島素水平,從而使雄激素和 LH水平降低、FSH水平升高,調整并使下丘腦-垂體-卵巢軸分泌功能趨于正常,恢復排卵[31]。針灸通過調節和(或)糾正異常的代謝紊亂從而改善胰島素抵抗以及減肥降脂[32],能從多途徑、多靶點調整人體內分泌功能,最終降低血清雄激素、LH及胰島素水平,使LH/FSH比值趨于正常,以此恢復卵巢的正常排卵功能。針灸療法可能通過增加胰島素敏感性控制高血糖癥和降低血糖和胰島素水平,減少皮質醇水平,以此影響內分泌系統調節PCOS[11]。
上述研究均顯示針灸治療 PCOS具有較好的研究價值及應用前景。作為一種外源性的非藥物療法,針灸治療PCOS可在整體(HPG軸、HPA軸、交感神經系統、內分泌及代謝系統)和局部(子宮及卵巢)均發揮調節作用,實現改善 PCOS癥狀的目的,具有多途徑、多環節、多靶點的特點。
在艾灸方面,其對PCOS的治療目前研究多以臨床觀察為主,其療效肯定、無毒副反應、經濟安全、成本低,可作為配合針刺治療PCOS的安全有效的手段之一,但尚無機理方面的研究和探討。艾灸既具有調節性激素、腎上腺皮質激素和胰島素等激素的功效[33-34],又對微循環功能、血液流變學、血流動力學等均產生明顯的影響[35-36]??梢酝茰y,灸法對 PCOS的治療作用可能是通過調節性激素、腎上腺皮質激素和胰島素等激素,以及調節子宮、卵巢局部血流變,以到達治療PCOS的效果。艾灸宏觀上能夠調控多器官、多系統的功能,微觀上又能調節細胞凋亡,同時受腧穴特異性、艾灸量效關系等多方面因素的影響。在今后艾灸機理的研究中,應該盡可能考慮局部-整體(器官-系統)水平和細胞-分子水平的綜合作用,多層次對艾灸的機理進行全面和深刻的剖析。并積極探討艾灸對該病作用機理的研究,為臨床提供客觀的理論及實驗依據,從而進一步優化臨床治療方案,繼續深入這一領域的研究對于進一步提高臨床療效和闡明針灸的效應機制,更好地指導PCOS治療具有重要的意義。
在實驗設計方面,國內針灸臨床研究常由于研究方法問題而不被國際學術界認可,我們尚需開展多中心大樣本臨床實驗及設計完善的隨機對照試驗(RCT),以提高其研究結果的準確性及可信度,以此闡明針灸對PCOS的真正效應機制。
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R246.3
A
10.13460/j.issn.1005-0957.2015.03.0269
1005-0957(2015)03-0269-04
2014-09-12
上海市長寧區衛生計劃生育委員會課題(20134Q04001)
虞莉青(1985 - ),女,主治醫師