TNF-α誘導的血腦屏障的改變在急性心肌梗死后抑郁中的作用及機制探討

張文潔 徐 雅

(北京中醫藥大學基礎醫學院，北京，100029)

TNF-α誘導的血腦屏障的改變在急性心肌梗死后抑郁中的作用及機制探討

張文潔 徐 雅

(北京中醫藥大學基礎醫學院，北京，100029)

心肌梗死后抑郁障礙的發生使人們認識到心腦在病理上存在一定聯系。患有急性心肌梗死患者具有三倍的風險發展為抑郁。反之，抑郁癥狀可以增加心血管病的風險。這兩種情況的并存與患者預后不良有密切關系。盡管導致這一交互作用的潛在機制尚不明確，但是有人認為炎性反應可能在其中發揮巨大作用。急性心肌梗死誘發的外周組織細胞因子的釋放可以引發腦內皮滲漏和血腦屏障完整性的破壞，因此可以誘發神經炎性反應的發生。本文試圖從心肌梗死后抑郁發生機制中揭示心腦之間的關系，并為臨床心肌梗死后抑郁的治療提供生物學依據。

心肌梗死;抑郁;神經炎性反應;血腦屏障

心主神志是中醫藏象學說的基本理論之一。傳統中醫認為人體是一個有機整體，心理活動是整個機體功能活動的綜合產物，腦神為用，心神為體，由于心的精氣上注于腦，出神明而使腦發生精神活動，并產生思維意識及其支配人的相應行為，心神與腦神具有密切相關的生理機制。據國家心血管病中心報道，目前我國心血管病患者人數約為2.3億，且中國心血管病死亡率高于日本和歐美發達國家。近些年來急性心肌梗死(Acute Myocadial Infarction，AMI)患者合并抑郁癥狀的研究報道迅速增多，人們對抑郁與AMI之間的相互關系越來越感興趣[1]。AMI后患者患抑郁的風險性很高。另一方面，抑郁癥狀也增加了患者患心血管疾病的風險，這兩種情況的共存導致患者預后不良。

大量證據表明，AMI與抑郁有關，但是二者之間的相關性及相互作用機制尚不明確[2]。國內陳瑩[3]等研究發現，抑郁障礙通過核因子-κB表達增強進而啟動炎性反應。抗抑郁治療可以通過降低炎性反應影響冠心病的發生發展。證明了冠心病和抑郁障礙的相互影響。GULLIKSSON[4]等主持的SUPRIM研究發現，心理因素是心血管疾病的獨立危險因素。焦慮和抑郁成為AMI后的危險因素[5]。

目前提出幾種機制用來解釋抑郁與AMI之間的關系，包括社會支持的缺乏、心率變異性的下降、血小板功能的紊亂、下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)功能的改變、交感神經活性的增加和近年來提出的炎性反應[6]。炎性反應已經被證實為兩者的共同特點。因此，本綜述中我們通過實驗室和臨床收集的數據來闡明抑郁和心肌梗死中炎性反應所起的作用，以及炎性反應對于AMI預后的作用。通過以上研究，從心肌梗死后抑郁發生機制中揭示心腦之間的關系，并為臨床心肌梗死后抑郁的治療提供生物學依據。

1 綜述的焦點

免疫系統和中樞神經系統之間相互作用可能是聯系抑郁與AMI共同發生的紐帶。全身性炎性反應作為AMI的結果被認為是導致內皮包括血腦屏障(BBB，Blood Brain Barrier)在內變化的原因[7]。內皮功能的變化和損傷可以誘發內皮滲漏和BBB完整性的破壞。反過來，受損的BBB為神經毒性物質創造了機會，這些物質包括細胞因子和免疫細胞，它們或被動或主動的進入腦內破壞正常的腦功能。例如，細胞因子誘導的吲哚胺-吡咯2，3-雙加氧酶的活化被認為可以減少血清素的利用率，增加神經毒性喹啉酸的形成，因此導致抑郁的發生[8]。另外，在某些特定腦區，如下丘腦室旁核，細胞因子活性的增加能夠激活交感興奮反應，活化腦內腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS，Renin-Angiotensin-Aldosterone System)[9]。

心肌梗死后TNF-α在炎性反應級聯反應中起決定性作用。另外有報道稱阻斷TNF-α可以逆轉患者的抑郁癥狀[10]，實驗動物身上得到同樣的結論[11]。因此我們選擇了有關TNF-α的文獻綜述。本研究的目的是討論以前炎性反應細胞因子TNF-α為代表的炎性反應在心肌梗死后抑郁發病中的作用，并闡明其潛在機制。

2 炎性反應或TNF-α在心肌梗死后抑郁中的發病機制

2.1 心肌梗死后免疫系統的激活 在生理條件下，BBB能夠保持中樞神經系統的微環境。而在病理條件下，如AMI，則會破壞BBB的完整性，繼而增加血管內皮的通透性和白細胞的遷移[12]。由AMI導致的全身性炎性反應被認為是BBB功能改變的最重要的原因[13]。

抑郁[14]患者和心肌梗死后[15]患者都存在免疫系統活性增強的狀態。研究發現心梗患者血中單核細胞和中性粒細胞數量增多，并且活性增加[16]。此外，AMI伴隨有血漿細胞因子水平的升高，其中包括TNF-α，至少持續至心梗后幾小時至幾周[17]。TNF-α可以導致周圍血管系統通透性增加[18]，但其機制尚不清楚，可能與其產生的NO的增加[19]、白細胞與內皮黏附的增加[20]、內皮多糖包被的破壞[21]有關。Van der Werf等設想TNF-α誘發的周圍血管通透性的增加也可以用來解釋心肌梗死后BBB通透性的變化。下面將集中討論TNF-α對于BBB的作用以及TNF-α導致BBB通透性變化的機制。

2.2 TNF-α對BBB的通透性的作用 幾項研究觀察了TNF-α對BBB的通透性的作用。TNF-α對BBB的作用在在體和離體細胞中進行檢測。應用原代培養牛腦內皮細胞作為離體的BBB模型，Mark and Miller[22]證實了腦微血管內皮細胞對不同分子物質通透性的增加。加用TNF-α后BBB通透性的增加是可逆的，有時間依賴性的[23]。de Vries[24]使用大鼠腦培養的內皮細胞研究發現，TNF-α誘導的BBB的破壞是由內皮細胞電阻下降導致的。

除這些離體實驗之外，通過在體研究的方法檢測了TNF-α對BBB的作用。Mayhan[25]采用示蹤劑標記的方法發現大鼠腦微循環中加入TNF-α后BBB的通透性顯著增加。Dickstein[26]發現大鼠腦室內注射TNF-α可以導致放射性標記的白蛋白向腦脊液滲出的增加。Rosenberg[27]的研究結果表明大鼠腦內注射TNF-α可以增加BBB對蔗糖的通透性。Abraham[28]使用新生豬進行的一項研究表明，頸動脈內注射TNF-α可以誘導BBB對大分子物質通透性的增加。上述研究結果表明TNF-α可能參與了BBB破壞。

2.3 TNF-α破壞BBB的機制 盡管有證據表明TNF-α參與了BBB破壞，但目前關于TNF-α參與其過程中的細胞機制知之甚少。TNF-α被認為通過改變BBB滲透性引起BBB功能和結構的改變。已經提出幾種引起BBB破壞的潛在機制。

2.3.1 環加氧酶通路 TNF-α破壞BBB的一種可能機制是TNF-α對COX的激活。COX的作用是將來源于膜磷脂的花生四烯酸轉化成前列腺素和血栓素。它有兩種亞型COX-1和COX-2。COX-1是構成酶，主要在生理狀態下發揮作用，存在于多數哺乳動物細胞當中。COX-2是一種誘導酶，在炎性反應中由活化的巨噬細胞和其他細胞大量產生。

幾項研究顯示，COX活性的增強伴隨有前列腺素合成的增加，與TNF-α介導的BBB的通透性的增加有關。采用牛腦微血管內皮細胞進行的一項離體實驗證明[29]，采用NS-398或吲哚美辛抑制COX之后，可以有效阻斷由TNF-α誘導的BBB通透性的增加。蛋白印跡分析顯示，TNF-α對COX-1的表達沒有明顯作用，但能夠誘導內皮細胞COX-2的表達。與COX-2的表達增加相一致的是TNF-α處理的腦微血管內皮細胞大量分泌和釋放前列腺素E2和F2a。此外，采用前列腺素E2和F2a處理的腦微血管單層內皮細胞表現通透性增加。Trickler[30]報道選擇性COX-2抑制劑NS-398可以減輕大鼠頭顱開窗模型中TNF-α對毛細血管網絡系統通透性的作用。

2.3.2 NO的釋放 另一個TNF-α誘導BBB破壞的機制是自由基NO的產生和釋放[31]。NO是一種可溶性易擴散分子，由NOS產生。NOS有3個亞型:內皮型NOS(簡稱eNOS)，神經源性NOS(簡稱nNOS)和誘生型或免疫型NOS(簡稱iNOS)。結構性鈣依賴酶eNOS和nNOS可以調節重要的細胞功能，如神經傳遞、血壓控制、炎性反應或感染。TNF-α和其他細胞因子可以增加腦微血管內皮細胞[32]和神經膠質細胞[33]iNOS的表達。TNF-α誘導的iNOS導致NO的持續增加。NO的大量產生不僅對產生它的細胞造成損傷，也會對相鄰的細胞造成損傷。NO可以增加BBB的通透性，允許一些物質被動的進入腦內[34]。TNF-α誘導的BBB完整性的減弱可以被NOS抑制劑L-NMMA對NO合成的抑制作用所阻斷[35]。此外，盡管BBB的功能失調和NO的中樞性作用可能在心肌梗死后抑郁發生中起關鍵作用，周圍組織NO功能障礙和內皮功能障礙可能會增加發展成為抑郁的風險[36]。

2.3.3 細胞間黏附分子 第3種機制存在于白細胞遷移通過BBB過程中。在生理條件下，BBB是一個免疫屏障，白細胞向腦內的滲入是被嚴格限制的。因此，腦通常被認為是“免疫豁免器”。而在病理條件下，如中風、人類免疫缺陷病毒感染、多發性硬化等就會發生BBB完整性的破壞，會出現眾多中性白細胞、淋巴細胞和單核細胞通過改變的BBB遷移至中樞神經系統內[37]。前炎性反應細胞因子如TNF-α在白細胞通過BBB遷移的過程中發揮重要作用。幾位研究者確實發現經TNF-α處理后活化的白細胞可以透過BBB。采用趨化實驗顯示[38]，跨過人腦微血管內皮的單核細胞數量超過遷移的白細胞的數量，但這一現象可以被抗TNF-α抗體部分阻斷。

白細胞的遷移透過BBB需要白細胞和血管內皮細胞相互影響。前炎性反應細胞因子如TNF-α，炎性反應趨化因子和BBB內皮表面黏附分子在此過程中發揮重要作用。按照白細胞遷移的多級式過程，白細胞遷移透過BBB依賴一系列連續過程，涉及不同分子之間的相互作用，如循環中的白細胞和腦血管內皮細胞[39]。

因此，黏附分子的存在，是白細胞經內皮遷移的前提條件。使用人腦和鼠腦單層微血管內皮的研究顯示，細胞間黏附分子(Intercellular Adhesion Molecule,ICAM)在黏附和遷移中發揮至關重要的作用。黏附和遷移是白細胞通過腦內皮屏障的2個不同的過程[40]。在未經處理的大鼠腦微血管內皮細胞[41]上，阻斷抗體LFA-1或ICAM-1抑制T細胞的線性遷移下降10%。另外，Wong[42]的研究顯示，ICAM-1的單克隆抗體可以完全地抑制淋巴細胞向人腦微血管內皮細胞的黏附，同樣也能抑制活化的單核細胞的遷移。

正常情況下，腦血管內皮和白細胞上黏附分子的表達很低，而很多因素可以上調這些分子的表達。這些因素中前炎性反應細胞因子如TNF-α可以顯著增加黏附分子表達的水平。使用細胞因子處理腦微血管內皮細胞可以誘導黏附分子的上調[43]。TNF-α或Il-1β對其刺激是最大的，而接觸干擾素-γ的變化是最小的。黏附分子表達的增加是有時間和濃度依賴性的。接觸細胞因子4 h后出現，持續至48～72 h。研究發現黏附分子表達的模式會影響白細胞的黏附和遷移。經TNF-α處理后，T淋巴細胞黏附的顯著增加促進細胞經內皮遷移增加30倍。Nakada[44]報道稱抗TNF-α單克隆抗體(CA2)可以減少TNF-α處理的內皮細胞表面ICAM-1表達。

3 治療

心血管疾病與焦慮、抑郁等精神類疾病共存于一個個體的情況，現代醫學稱之為“雙心疾病”。針對雙心疾病，西醫一般采用心血管病藥物和抗焦慮、抗抑郁藥聯合治療，但聯合用藥需考慮藥物之間的相互作用，且許多患者對精神科用藥存在認識上的誤區，依從性差，因此往往不能獲得理想療效。目前中醫藥治療雙心疾病，將機體作為一個有機整體進行調節，既調暢氣機、調和氣血，又調暢情志。目前一些研究[45-48]報道了以疏肝解郁為基礎的治療對雙心疾病患者顯示出了較好的臨床療效。

抑郁患者和心肌梗死患者細胞因子的水平都會增高，而使用抗抑郁藥物后可以降低炎性反應遞質的水平[49]因此推測炎性反應與心梗后抑郁的發病機制有關。在這種情況下，炎性反應可能是心梗后抑郁的潛在治療靶點。炎性反應是西醫的病理名稱，而中醫與西醫是兩種不同的醫學體系，有不同的思維方式。西醫學的研究是從局部出現，針對人體的不同結構，采取單方面拮抗性治療。而中醫學的研究則是從整體著眼，動態的分析每一個證型，采取多方面的調節性治療。兩者各有優勢，各有所長。認識炎性反應對中醫辨證論治雖有一定幫助，但也給中醫辨治帶來一定困惑，即炎性反應與中醫學的寒證、熱證、虛證、實證之間有什么樣的內在關系，炎性反應在中醫辨證論治中有何指導意義，從炎性反應角度怎樣進行中醫治療，這一直在困惑中醫，也是欲要解決的一個實質問題。

4 結論和展望

AMI伴發的抑郁對預后不利是被廣泛認可的，其蘊含的機制尚未闡明。目前可用的抗抑郁藥物可以改善患者的抑郁癥狀，但是與心血管病的預后無關。隨著人口老齡化的發展，患心肌梗死的人群會有大的增長，會有更多患者出現抑郁癥狀，因此抗抑郁的基礎理論研究應從社會和患者的利益角度去進行。21世紀的醫學模式已從臨床醫學轉向預防醫學，單純的醫療形式已落后于現代人類的需求。AMI后并發抑郁對患者總體健康而言，甚至比疾病本身的影響更大。我們應盡早做好對AMI患者早期的抑郁情況的調查，盡早采取針對性的治療措施，提高患者生活質量，減少抑郁增加的急性心梗后心血管事件發生率及死亡率。

[1]衛生部心血管病防治中心.中國心血管病報告[M].北京:中國大百科全書出版社，2011:7-8.

[2]Doyle，F.，McGee，H.M.，Conroy，R.M.，et al.What predicts depression in cardiac patients：sociodemographic factors，disease severity or theoretical vulnerabilities?[J].Psychology Health，2011，26，619-634.

[3]陳瑩，常志文，楊琳，等.大鼠抑郁障礙參與啟動心血管組織NF-κB表達增強[J].基礎醫學與臨床，2011，31(6):700-703.

[4]GULLIKSSON M，BURELL G，VESSBY B，et al.Randomized controlled trial of cognitive behavioral therapy vs standard treatment to prevent recurrent cardiovascular events in patients with coronary heart disease：Secondary Prevention in Uppsala Primary Health Care project(SUPRIM)[J]Arch Intern Med，2011，171(2):134-140.

[5]Pereira，V.H.，Cerqueira，J.J.，Palha，J.A.，et al.Stressed brain，diseased heart：a review on the pathophysiologic mechanisms of neurocardiology[J].International Journal of Cardiology，2013，166(1):30.

[6]Carney，R.M.，Blumenthal，J.A.，Stein，P.K.，et al.Depression，heart rate variability，and acute myocardial infarction[J].Circulation，2001，104:2024-2028.

[7]Abbott，N.J.Inflammatory mediators and modulation of blood-brain barrier permeability[J].Cellular and Molecular Neurobiology，2000，20:131-147.

[8]Muller，N.，Schwarz，M.J.The immune-mediated alteration of serotonin and glutamate：towards an integrated view of depression[J].Molecular Psychiatry，2007，12，988-1000.

[9]Leenen，F.H.Brain mechanisms contributing to sympathetic hyperactivity and heart failure[J].Circulation Research，2007，101，221-223.

[10]Ertenli，I.，Ozer，S.，Kiraz，S.，et al.Infliximab，a TNF-alpha antagonist treatment in patients with ankylosing spondylitis：the impact on depression，anxiety and quality of life level[J].Rheumatology International，2012，32，323-330.

[11]Grippo，A.J.，Francis，J.，Weiss，R.M.，et al.Cytokine mediation of experimental heart failure-induced anhedonia[J].American Journal of Physiology：Regulatory，Integrative，and Comparative Physiology，2003，284，R666-R673.

[12]Bolton，S.J.，Anthony，D.C.，Perry，V.H..Loss of the tight junction proteins occludin and zonula occludens-1 from cerebral vascular endothelium during neutrophil-induced blood-brain barrier breakdown in vivo[J].Neuroscience，1998，86:1245-1257.

[13]Ter Horst，G.J.，Nagel，J.G.，De Jongste，M.J.L.，et al.Selective blood-brain barrier dysfunction after intravenous injections of rTNFa in the rat.In:Teelken，A.，Korf，J.(Eds.)，Neurochemistry:Cellular，Molecular and Clinical Aspects[J].Plenum，New York，1997，pp:141-146.

[14]Muller，N.，Myint，A.M.，Schwarz，M.J..Inflammatory biomarkers and depression[J].Neurotoxicity Research，2011，19:308-318.

[15]Bodi，V.，Sanchis，J.，Nunez，J.，et al.Uncontrolled immune response in acute myocardial infarction:unraveling the thread[J].American Heart Journal，2008，156:1065-1073.

[16]Entman，M.L.，Michael，L.，Rossen，R.D.，et al.Inflammation in the course of early myocardial ischemia[J].FASEB Journal，1991，5:2529-2537.

[17]Francis，J.，Weiss，R.M.，Johnson，A.K.，et al.Central mineralocorticoid receptor blockade decreases plasma TNF-alpha after coronary artery ligation in rats[J].American Journal of Physiology:Regulatory，Integrative，and Comparative Physiology，2003，284:R328-R335.

[18]Hansen，P.R.，Svendsen，J.H.，Hoyer，S.，et al.Tumor necrosis factor-alpha increases myocardial microvascular transport in vivo[J].American Journal of Physiology，1994，266，H60-H67.

[19]Bove，K.，Neumann，P.，Gertzberg，N.，et al.Role of ecNOS-derived NO in mediating TNF-induced endothelial barrier dysfunction[J].American Journal of Physiology：Lung Cellular and Molecular Physiology，2001，280:L914-L922.

[20]Kosonen，O.，Kankaanranta，H.，Malo-Ranta，U.，et al.Nitric oxidereleasing compounds inhibit neutrophil adhesion to endothelial cells[J].European Journal of Pharmacology，1999，382:111-117.

[21]Henry，C.B.，Duling，B.R..TNF-alpha increases entry of macromolecules into luminal endothelial cell glycocalyx[J].American Journal of Physiology：Heart and Circulatory Physiology，2000，279:H2815-H2823.

[22]Van der Werf，Y.D.，De Jongste，M.J.L.，Ter Horst，G.J..The immune system mediates blood-brain barrier damage：possible implications for pathophysiology of neuropsychiatric illnesses[J].Acta Neuropsychiat，1995，7:114-121.

[23]Mark，K.S.，Miller，D.W..Increased permeability of primary cultured brain microvessel endothelial cell monolayers following TNF-alpha exposure[J].Life Sciences，1999，64:1941-1953.

[24]De Vries，H.E.，Blom-Roosemalen，M.C.，van Oosten，M.，et al.The influence of cytokines on the integrity of the blood-brain barrier in vitro[J].Journal of Neuroimmunology，1996，64:37-43.

[25]Mayhan，W.G..Cellular mechanisms by which tumor necrosis factor-alpha produces disruption of the blood-brain barrier[J].Brain Research，2002，927:144-152.

[26]Dickstein，J.B.，Moldofsky，H.，Hay，J.B..Brain-blood permeability:TNF-alpha promotes escape of protein tracer from CSF to blood[J].American Journal of Physiology：Regulatory，Integrative，and Comparative Physiology，2000，279:R148-R151.

[27]Rosenberg，G.A.，Estrada，E.Y.，Dencoff，J.E.，et al.Tumor necrosis factor-alpha-induced gelatinase B causes delayed opening of the blood-brain barrier：an expanded therapeutic window[J].Brain Research，1995，703:151-155.

[28]Abraham，C.S.，Deli，M.A.，Joo，F.，et al.Intracarotid tumor necrosis factor-alpha administration increases the blood-brain barrier permeability in cerebral cortex of the newborn pig:quantitative aspects of double-labelling studies and confocal laser scanning analysis[J].Neuroscience Letters，1996，208:85-88.

[29]Mark，K.S.，Trickler，W.J.，Miller，D.W..Tumor necrosis factor-alpha induces cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin release in brain microvessel endothelial cells[J].Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2001，297:1051-1058.

[30]Trickler，W.J.，Mayhan，W.G.，Miller，D.W..Brain microvessel endothelial cell responses to tumor necrosis factor-alpha involve a nuclear factor kappa B(NFkappaB)signal transduction pathway[J].Brain Research，2005，1048:24-31.

[31]Bonmann，E.，Suschek，C.，Spranger，M.，et al.The dominant role of exogenous or endogenous interleukin-1 beta on expression and activity of inducible nitric oxide synthase in rat microvascular brain endothelial cells[J].Neuroscience Letters，1997，230:109-112.

[32]Durieu-Trautmann，O.，Federici，C.，Creminon，C.，et al.Nitric oxide and endothelin secretion by brain microvessel endothelial cells：regulation by cyclic nucleotides[J].Journal of Cellular Physiology，1993，155:104-111.

[33]Feinstein，D.L.，Galea，E.，Roberts，S.，et al.Induction of nitric oxide synthase in rat C6 glioma cells[J].Journal of Neurochemistry，1994，62:315-321.

[34]Hurst，R.D.，Fritz，I.B..Nitric oxide-induced perturbations in a cell culture model of the blood-brain barrier[J].Journal of Cellular Physiology，1996，167:89-94.

[35]Hurst，R.D.，Clark，J.B..Nitric oxide-induced blood-brain barrier dysfunction is not mediated by inhibition of mitochondrial respiratory chain activity and/or energy depletion[J].Nitric Oxide，1997，1:121-129.

[36]van Zyl，L.T.，Lesperance，F.，Frasure-Smith，N.，et al.Platelet and endothelial activity in comorbid major depression and coronary artery disease patients treated with citalopram:the Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy Trial(CREATE)biomarker sub-study[J].Journal of Thrombosis and Thrombolysis，2009，27:48-56.

[37]Lou，J.，Chofflon，M.，Juillard，C.，et al.Brain microvascular endothelial cells and leukocytes derived from patients with multiple sclerosis exhibit increased adhesion capacity[J].Neuroreport，1997，8:629-633.

[38]Seguin，R.，Biernacki，K.，Rotondo，R.L.，et al.Regulation and functional effects of monocyte migration across human brain-derived endothelial cells[J].Journal of Neuropathology and Experimental Neurology，2003，62:412-419.

[39]Man，S.，Ubogu，E.E.，Ransohoff，R.M..Inflammatory cell migration into the central nervous system：a few new twists on an old tale[J].Brain Pathology，2007，17:243-250.

[40]Reiss，Y.，Hoch，G.，Deutsch，U.，et al.T cell interaction with ICAM-1-deficient endothelium in vitro：essential role for ICAM-1 and ICAM-2 in transendothelial migration of T cells[J].European Journal of Immunology，1998，28:3086-3099.

[41]Pryce，G.，Male，D.，Campbell，I.，et al.Factors controlling T-cell migration across rat cerebral endothelium in vitro[J].Journal of Neuroimmunology，1997，75:84-94.

[42]Wong，D.，Prameya，R.，Dorovini-Zis，K..In vitro adhesion and migration of Tlymphocytes across monolayers of human brain microvessel endothelial cells:regulation by ICAM-1，VCAM-1，E-selectin and PECAM-1[J].Journal of Neuropathology and Experimental Neurology，1999，58:138-152.

[43]Wong，D.，Dorovini-Zis，K..Expression of vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1)by human brain microvessel endothelial cells in primary culture[J].Microvascular Research，1995，49:325-339.

[44]Nakada，M.T.，Tam，S.H.，Woulfe，D.S.，et al.Neutralization of TNF by the antibody cA2 reveals differential regulation of adhesion molecule expression on TNF-activated endothelial cells[J].Cell Adhesion and Communication，1998，5:491-503.

[45]萬雪原.逍遙散治療冠心病合并抑郁癥40例[J].河南中醫，2007，27(7):67-68.

[46]楊精華.自擬疏肝解郁湯治療冠心病合并抑郁癥66例臨床觀察[J].中醫藥導報，2010，16(2):1672.

[47]劉芊，史青.疏肝寧心湯加減聯合心理治療法對冠心病心絞痛合并焦慮癥的臨床觀察[J].北京中醫藥，2010，29(7):475-477.

[48]陳艷娟，李紅，韓杲.疏肝解郁、活血通絡法對伴焦慮抑郁癥狀的冠心病心絞痛患者臨床療效分析[J].中醫中藥，2012，9(25):125-127.

[49]Tulner，D.M.，Smith，O.R.，Schins，A.，et al.Antidepressive effect of mirtazapine in post-myocardial infarction depression is associated with soluble TNF-R1 increase: data from the MIND-IT[J].Neuropsychobiology，2011，63:169-176.

(2014-05-07收稿 責任編輯：王明)

Exploration on Effect and Mechanism of TNF-α Induced Alterations of the Blood-brain Barrier in Depression after Myocardial Infarction

Zhang Wenjie,Xu Ya

(BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

The incidence of depression after myocardial infarction brings people to realize that there is a cardio-cerebral pathological connection.Patients experiencing an acute myocardial infarction (AMI) have a three times higher chance to develop depression.Vice versa,depressive symptoms increase the risk of cardiovascular incidents.The co-existence of both conditions is associated with substantially worse prognosis.Although the underlying mechanism of the interaction is largely unknown,inflammation is thought to be of pivotal importance.AMI-induced peripheral cytokines release may cause cerebral endothelial leakage and the integrity of the blood-brain barrier damage and hence induces a neuroinflammatory reaction.The neuroinflammation may persist even longer after the initial peripheral inflammation has been subsided.This paper attempts to reveal the relationship between the heart and brain from the mechanism of depression after myocardial infarction and provide a biological basis for the treatment of depression after myocardial infarction for clinical application.

Myocardial infarction; Depression; Neuroinflammation; Blood-brain barrier

國家自然科學基金面上項目(編號:81072713)——“心肌梗死后腦神損害特征分析的心主神志的生物學基礎探討”

張文潔，女，碩士研究生，主要從事心腦神志相關理論的實驗研究，E-mail:joezuoyou@163.com

徐雅，博士，副教授，主要研究方向:中醫藏象理論-心腦臟腑相關理論與實驗研究，E-mail:xuya@bucm.edu.cn

R223.1+1;R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.01.038