腫瘤免疫治療研究進展

韓策尤向輝聶娜綜述宋揚審校

第四軍醫大學唐都醫院腫瘤科(西安710038)

·綜 述·

腫瘤免疫治療研究進展

韓 策△尤向輝聶 娜 綜述 宋 揚▲審校

第四軍醫大學唐都醫院腫瘤科(西安710038)

腫瘤免疫治療是在腫瘤免疫學基礎之上發展起來的一種新的治療方法,其特征是利用生物學手段，通過調節機體的免疫防御機制來發揮抗腫瘤效應。其中,腫瘤免疫相關單克隆抗體和腫瘤疫苗的成功應用標志著腫瘤治療新時代的開啟。隨著免疫治療新靶點和免疫激活新途徑的發現，腫瘤免疫治療取得了重大進展。文中對腫瘤免疫治療的方法及臨床應用情況做一綜述。

腫瘤治療是一個不斷演變發展的領域,現今主流的免疫治療方法相較其它傳統治療方法優勢顯著。多項研究業已證實,腫瘤的發生發展及預后與機體的免疫功能狀態密切相關[1]。近年來,隨著對機體特異性抗腫瘤免疫、腫瘤免疫逃逸機制及免疫治療新靶點的深入了解和認識,細胞免疫治療已逐漸成為腫瘤綜合治療的重要手段,并顯示出良好的應用前景。本文就現今主流的免疫治療方法綜述如下。

1 腫瘤免疫治療方法 腫瘤免疫治療主要分為主動和被動兩種方式。主動免疫治療是利用患者自身腫瘤抗原激活針對腫瘤的直接免疫效應,被動免疫治療主要激活非特異性免疫,包括生物活性因子、單克隆抗體等。

1.1 腫瘤疫苗 是以自體或異體腫瘤細胞、病毒、細菌等經過特殊處理(如放射、加熱、凍融或抗癌藥物處理、體外培養增殖)后使其失去毒性,同時又保持其免疫原性,刺激機體產生相應的效應細胞或抗體殺滅腫瘤細胞。近年來,細胞疫苗(腫瘤全細胞或細胞裂解物、樹突狀細胞疫苗等)、分子疫苗(腫瘤抗原多肽、DNA 疫苗等)、載體疫苗(編碼腫瘤抗原的重組病毒載體等)、單抗疫苗、抗獨特性抗體疫苗、基因修飾疫苗、納米疫苗等已得到廣泛的研究和應用[2]。不同種類的腫瘤疫苗可作用于腫瘤細胞蛋白、多肽、DNA等不同的靶點。以樹突狀細胞(DC)為基礎的腫瘤疫苗顯示出了良好的應用前景[3]。研究發現腫瘤抗原致敏DC再回輸入機體內能刺激宿主免疫系統產生特異性的抗腫瘤免疫應答，因此負載腫瘤抗原的DC疫苗被認為是最具潛力的腫瘤免疫治療方法[4]。Meta分析顯示,接受DC疫苗治療的前列腺癌和腎細胞癌患者的臨床獲益率分別為54%和48%。目前,用腫瘤抗原致敏的DC疫苗免疫治療已廣泛應用于B細胞淋巴瘤、前列腺癌、多發性骨髓瘤等惡性腫瘤的治療[5]。

1.2 單克隆抗體治療 是將特異性的抗體“攜運”至腫瘤細胞局部,通過激發特異性的免疫應答來殺傷腫瘤細胞。單克隆抗體可以誘導抗體依賴的細胞毒性殺傷作用、抗體依賴的細胞吞噬作用以及補體依賴的細胞毒性殺傷作用的發生。1997年11月美國FDA批準利妥昔單抗用于某些復發、難治、CD20陽性的B細胞性非霍奇金淋巴瘤的治療,使該藥成為首個被批準用于惡性腫瘤的單克隆抗體。隨后越來越多的單抗被批準用于惡性腫瘤的治療,如西妥昔單抗可用于直腸癌、頭頸部腫瘤的治療,曲妥珠單抗用于乳腺癌的治療,阿侖單抗(抗CD52抗體)用于治療慢性淋巴細胞白血病[6，7],貝伐單抗可用于直腸癌、惡性膠質瘤、非小細胞肺癌的治療[8]。細胞毒性藥物聯合具有靶向殺傷作用的單克隆抗體可有效提高腫瘤殺傷效應。

1.3 過繼性免疫細胞治療 是利用免疫學方法,將患者體內免疫細胞分離后進行擴增,在細胞因子的誘導下,使其大量擴增后再回輸入患者體內，既通過增強自身免疫應答的方式來殺傷腫瘤細胞。它可提高患者體內抗原特異性的T細胞數量,進而促進細胞因子釋放,達到腫瘤溶解的目的，這一過程需要具有抗腫瘤效應的自體淋巴細胞的參與。既往研究[9]提示化療聯合CIK 細胞治療術后胃癌能顯著延長患者的總生存期和無進展生存時間。非特異性免疫細胞可通過分泌細胞因子刺激特異性免疫的產生。因此利用非特異性免疫激活劑或直接給予相關細胞因子可達到激活免疫細胞、促進增殖、調節免疫功能的目的。為使免疫治療的作用得到充分發揮，細胞過繼免疫療法還可使用2種或多種細胞的混合物,如DC/CIK、DC/LAK聯合等。一項ⅢB-Ⅳ期非小細胞肺癌(NSCLC)患者化療聯合DC/CIK細胞治療的研究表明,化療聯合DC/CIK 治療組的中位進展時間、1年生存率均顯著高于化療組。

1.4 細胞因子療法 將某些細胞因子注入體內后可調節、增強一種或多種免疫細胞的功能,發揮抗腫瘤免疫功能。目前臨床常用的細胞因子有IL-2、IFN、TNF、GM- CSF等。IL-2是促進T細胞增殖、分化、提高其免疫活性的細胞因子。大量臨床試驗結果顯示IL-2對腎癌和黑色素瘤的整體反應率達到了15%。這一結果促使美國FDA批準IL-2用于腎癌和黑色素瘤患者的治療。但是IL-2具有毛細血管滲漏綜合征等毒副作用限制了其廣泛使用。IFNs作用廣泛,對非特異免疫、特異性免疫應答均有調節作用,它可促進T細胞免疫應答、增強NK細胞的細胞毒作用、上調Fc受體的數量等。IFN-α已被批準用于黑色素瘤、慢性粒細胞性白血病等惡性腫瘤的治療。Balkwill等證實了TNF具有抗腫瘤協同作用及化療增敏作用。目前臨床上，除惡性黑色素瘤之外，細胞因子療法已逐漸被其他更有效的方法所取代。

1.5 基因療法 通過一定的載體,將免疫調節基因或抑癌基因等導入腫瘤細胞中,通過基因表達產物來提高對腫瘤細胞的識別和殺傷作用,從而抑制腫瘤細胞的生長。目前常用的策略有細胞因子導入、自殺基因療法、利用反義技術封閉活化的癌基因、基因敲除、基因突變、向靶組織轉移抑癌基因以及RNA干擾基因等。腫瘤的基因治療目前大多處于臨床實驗階段，多數研究表明，基因治療臨床實驗總體上是安全、有效的。雖然面臨許多挑戰，如基因轉染效率不高、表達水平較低、靶細胞特異性較差等缺點，但隨著基因導入系統、表達調控元件以及新的治療基因的發現，腫瘤的基因治療將給我們帶來克服腫瘤的新希望。

1.6 其它免疫治療策略 傳統觀念認為，細胞毒性化療藥物具有免疫抑制作用。但是越來越多的證據表明，細胞毒性化療藥物和分子靶向藥物可通過誘發免疫原性腫瘤細胞死亡或參與免疫效應機制來提高抗腫瘤免疫應答。環磷酰胺對調節性T細胞(Treg細胞)的抑制作用早在二十年前就已被證實。研究顯示，吉西他濱可降低髓系抑制性細胞(MDSCs)的數量，提高MHC-I類分子的表達。奧沙利鉑可促進腫瘤微環境中細胞因子的分泌，進而誘導DCs的成熟，增強T細胞免疫應答。蒽環類化療藥物誘導腫瘤細胞凋亡的同時伴有鈣網蛋白(CRT)向細胞膜外側移動聚集，這種CRT定位改變可增強腫瘤細胞的免疫原性，刺激機體免疫系統產生特異性抗腫瘤免疫應答。小分子多靶點抑制劑舒尼替尼和索拉非尼可降低Treg細胞和MDSCs的數量和功能。研究證實，電離輻射可通過趨化效應性T細胞到達腫瘤位點、促進腫瘤抗原識別來提高機體的抗腫瘤效應。糖皮質激素誘導的TNF受體家族相關蛋白(GITR)和OX40是表達于Treg細胞表面的共刺激分子，它們可分別與抗GITR、抗OX40單克隆抗體結合，發揮抑制Treg細胞、提高抗腫瘤免疫應答的作用。目前，針對GITR和OX40治療靶點的研究正在進行中。

2 腫瘤免疫治療的綜合運用 腫瘤的免疫治療在傳統手術、放療及化療的基礎上進行，彌補了傳統治療無法清除微小病灶及殘存腫瘤細胞的缺點,為預防腫瘤的復發與轉移帶來了新希望。

2.1 化療聯合免疫治療 隨著腫瘤免疫學的不斷發展，越來越多的研究結果證實化療和免疫治療聯合應用較單一治療手段的療效更好。Goldman等使用CD20單抗和化療聯合應用于兒童Ⅲ/Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療,結果顯示,3年EFS可達到95%。Ghansah等給胰腺癌患者注射DC疫苗后再進行化療，可明顯降低腫瘤的生長速度，提高胰腺癌患者的生存率。化療和不同腫瘤疫苗的聯合使用可有效提高臨床反應率,證實了化療與免疫治療聯合應用的良好前景。

2.2 放療聯合免疫治療 放療作為一種標準的腫瘤治療手段,由于其難以做到對腫瘤組織的精準定位，所以難免會對周圍正常組織造成損傷，此外腫瘤本身具有一定的抗輻射性，使得放療的療效受到制約。但將放療與免疫治療聯合應用可增強腫瘤放療的敏感性。一項由接受放療聯合瘤內注射imDC治療肝癌患者的臨床研究表明，該聯合治療方案可延長患者的中位生存期。另一項研究表明,遲發型超敏反應(DTH)陽性的晚期黑色素瘤患者在DC免疫治療后接受放療,患者的生存期會更長,放療的低劑量照射可增強DC活性。進一步說明了放療與免疫治療聯用較單一療法的優越性。

2.3 手術聯合免疫治療 腫瘤的手術治療具有不易徹底清除病灶，易復發轉移等缺點。手術后聯合免疫治療，能特異性清除術后微小殘余腫瘤病灶，有效防止了腫瘤轉移與復發。Ⅲ期臨床研究表明，腎癌切除術后患者接受自體腎細胞疫苗輔助治療較不接受輔助治療組，5年無進展生存率顯著提高。

3 展 望 腫瘤免疫治療作為一種新思維、新模式，已成為21世紀腫瘤治療的主要方向和潮流，有望成為最終攻克腫瘤的方法。目前，腫瘤免疫治療尚處于高速發展期，有許多問題有待解決，如仍沒有找到和提取高度特異性腫瘤抗原的方法；應用基因工程技術治療腫瘤仍在進一步研究之中；免疫治療所需要的技術和設備要求很高，操作復雜，治療費用偏高等。因此，深入研究腫瘤細胞免疫治療過程中特異性免疫應答的發生機制，讓細胞免疫治療充分參與腫瘤的全程治療，將會推動腫瘤治療跨入全新的時代。

[1] Chakrabarty AM.Microorganisms and cancer：Quest for a therapy[J].Journal of Bac Tcriology,2003,185：2683-2686.

[2] Ellebaek E，Andersen MH,Svane IM,etal.Immunotherapy formetastatic colorectal cancer：Present status and new options[J].ScandJ Gastroenterol,2012,47(3)：315-324.

[3] Shurin MR,Naidi Tch H,Zhong H,etal.Regulatory dendritic cells：new targets for cancer immunotherapy[J].Cancer Biology&Therapy,2011,1l：988-992.

[4] Sabado RL,Bhardwaj N.Dendritic cell immunotherapy[J]．Ann N Y Acad Sci,2013,1284(1)：31-45.

[5] Palucka K,Banchereau J.Dendritic-cel1-based therapeuticcancervaccines [J]．Immunity,2013,39(1)：38-48．

[6] Cunningham D,Humblet Y,Siena S,etal.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2004,351：337-345.

[7] Bonner JA,Harari PM,Giralt J,etal.Radiotherapy plus cetuximab for squamous cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med,2006,354：567-578.

[8] Sandler A,Gray R,Perry MC,etal.Paclitaxel carboplatin alone or with bevacizumab for non small cell lung cancer[J].N Engl J Med,2006,355：2542-2550.

[9] Zhao H,Fan Y,Li H,etal.Immunotherapy with cytokine-induced killer cells as an adjuvant treatment for advanced gastric carcinoma: A retrospective study of 165 patients[J]. Cancer Biother Radiopharm, 2013,28(4)：303-309.

(收稿：2014-10-30)

腫瘤 免疫療法 綜述文獻專題

R730.5

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.04.055

△第四軍醫大學學員旅三營十連

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