阿托伐他汀治療對癥狀性顱內動脈狹窄微栓子經顱多普勒監測的影響

張玉芳 李紅杰 劉歡

微栓子(MES)的主要成分是氣泡、脂肪、血小板和纖維蛋白，并且血小板、脂質是顱內動脈的固體MES的主要成分，也是動脈硬化斑塊形成的主力軍。在中國缺血性卒中的重要原因之一就是顱內動脈粥樣硬化性狹窄，約50%的中國人發生腦卒中事件都與顱內動脈粥樣硬化狹窄相關［1］。缺血性卒中亞型(CISS)分型中提示，在五個亞型中動脈粥樣硬化性腦梗死(ASCI)比例最高，也能證實顱內動脈粥樣硬化引起的動脈狹窄是缺血性疾病的主要原因。顱內動脈狹窄可分為癥狀性和無癥狀性顱內動脈狹窄。目前對癥狀性顱內動脈血管狹窄MES的研究［2-5］很多，MES陽性的腦梗死和(或)TIA患者近期缺血性腦血管事件復發率高，MES與血小板數量及血管狹窄程度相關，MES在評價斑塊穩定性及卒中風險及抗血小板治療效果等方面具有重要意義。頻發的MES也是再發卒中的一個獨立危險因素。經顱多普勒(TCD)是目前唯一可以實時監測MES的工具［6］，可以無創地監測到MES的通過，并且可以對顱內動脈狹窄患者的斑塊易損性進行評估。通過MES監測來評價抗血小板藥在有大血管病變患者中的療效已經被許多研究所認可。高血壓、糖尿病、高脂血癥這些危險因素引起的顱內動脈粥樣硬化性狹窄最終導致的腦卒中發生率呈逐年增加的趨勢，只有長期有效地治療延緩或逆轉顱內動脈粥樣硬化性血管狹窄，才能有效降低腦卒中發生率。無癥狀性顱內動脈狹窄者MES陽性率很低［1］，我們對MES陽性的癥狀性顱內動脈狹窄患者進行了一項前瞻性隨機對照研究，在阿司匹林等相關治療的基礎上同時口服阿托伐他汀，觀察3個療程后MES數量及MES陽性率，分析并評估阿托伐他汀對微栓子的影響，他汀類藥可以阻斷動脈粥樣硬化進展，并能更多逆轉斑塊，驗證了TCD可以客觀地評價他汀類藥在缺血性卒中二級預防中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2014年5月來我院就診檢查并診斷為癥狀性顱內動脈狹窄的患者54例，男18例，女36例;年齡53～72歲，平均年齡(61.32±6.78)歲。所有患者均記錄性別、年齡等人口統計學資料。入選標準:(1)僅有高血壓、糖尿病、高脂血癥動脈粥樣硬化危險因素之一;(2)TCD超聲經顳窗檢測大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)、大腦后動脈(PCA)，經枕窗檢測椎動脈(VA)、基底動脈(BA)，其中一條或者多條血管狹窄并經CTA或MRA證實，且狹窄程度＞50%的中重度狹窄;(3)TCD超聲，MES監測檢出陽性。排除標準:(1)有其他原因的栓子，如心源性、血液源性、腎源性等;(2)腫瘤患者;(3)有他汀類藥物過敏史者;(4)顳窗、枕窗暴露不清，信號不穩影響監測者。所有受試患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 采用德國DWL公司生產的彩色TCD檢測儀，由有經驗的TCD醫師操作，探頭頻率2 MHz，經顳窗進行MCA、ACA、PCA篩查，經枕窗進行VA、BA篩查，相關研究表明不同血管的形態特征不完全相同，根據各類動脈的聲頻、頻譜形態、平均血流速度(Vm)、血管搏動指數(PI)及阻力指數等，并經頸動脈彩超、CTA或MRA證實確診為顱內動脈一條或多條血管狹窄的患者進行MES監測。采用TCD的MES監測軟件，首先進行常規TCD檢測，找到病變狹窄動脈再進行監測，用2 MHz雙深度探頭獲取受檢動脈最佳信號并固定探頭，減少移動及外界刺激。采樣深度為45～60 mm，時間為45 min進行監測。參照我國診斷標準:短時程＜300 ms、信號強度≥ 3 dB背景信號，具有多頻特點，多數呈單向性，高頻部分單方向，低頻部分有時可呈雙向，伴有低沉噼啪音，雙深度的時間差無法計算。檢測時操作人員持續監視并記錄MES數量，監測結束后將所有記錄的異常信號在脫機狀態下重新進行鑒別，并由有微栓子監測經驗的醫師對系統記錄進行分析比較。3周后采用同樣方法進行MES監測并統計分析，進行兩次結果的比較。

1.3 分組治療 采用隨機數字表法將符合標準的54例患者隨機分為安慰劑組(對照組)20例和阿托伐他汀組(治療組)34例。治療組給予阿司匹林腸溶片100 mg，口服，睡前1次，阿托伐他汀鈣20 mg，口服，1次/d;對照組給予阿司匹林腸溶片100 mg，口服，睡前1次，安慰劑20 mg，口服，1次/d。2組同時給予相應基礎病的常規治療，除外其他降脂藥物應用。盡量保證實驗環境相同。

1.4 隨訪 對研究對象進行隨訪，記錄堅持服藥情況，有無腦缺血事件發生。

1.5 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癥狀性顱內動脈狹窄的分布特點 54例受檢者，共檢測出94條狹窄動脈，其中MCA 41.49%(39例)，ACA 12.76%(12 例)，PCA 19.15%(18 例)，VA 15.96%(15例)，BA 10.64%(10例);MCA狹窄所占比例最大。

2.2 MES監測結果及藥物對MES的影響 治療前對照組MES數量與治療組差異無統計學意義(P＞0.05);治療3個療程后，對照組MES陽性率與治療組差異無統計學意義(P＞0.05)，但對照組MES數量顯著多于治療組(P＜0.05)。見表1。

表1 阿托伐他汀治療前后MES比較

2.3 治療組阿托伐他汀治療對三種危險因素的影響

治療組糖尿病、高血壓、高脂血癥三種危險因素在阿托伐他汀的治療下，MES的數量及陽性率差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 糖尿病、高血壓、高脂血癥基礎下的MES數量和陽性率比較

2.4 隨訪結果 2組患者隨訪時間均為21 d，且在隨訪時間內遵從醫囑，均未發生腦血管意外事件。

3 討論

MES的有效成分包括氣泡、脂肪以及血小板和纖維蛋白，而造成缺血性卒中的栓子大多由血凝塊、血小板、纖維素、脂肪、膽固醇顆粒等構成。1990年Spencer等［7］發現TCD可以檢測到MES，即在血流中通過的血小板或血栓碎片等固體顆粒，形成血流頻譜中短暫的單方向的高強度的血流信號。有關學者對62例無癥狀的頸內動脈狹窄(50% ～99%)的斑塊進行分析后認為回聲不均勻、形狀不規則的潰瘍型斑塊比回聲均勻、形狀規則的斑塊更易產生MES。許多研究均已證實不穩定斑塊是腦梗死發病的主要危險因素之一［8-10］。不穩定斑塊會造成動脈狹窄，由于斑塊脫落導致顱內遠端小血管動脈到動脈的栓塞，不穩定動脈粥樣硬化斑塊的存在是MES發生的最重要的原因之一，MES的出現也極大程度的提示不穩定動脈粥樣硬化斑塊的存在。MES是動脈粥樣硬化斑塊易損性的危險信號，MES陽性說明患者存在活動性栓子。這些都證明了MES與動脈狹窄密切相關。在中國人群中，顱內動脈狹窄或閉塞較顱外動脈多見，最常見為MCA狹窄［1，11，12］與本研究發現相符，顱內各動脈的血管狹窄發生率有所不同，其中MCA發生率最大，在MCA狹窄患者中若存在MES，則動脈-動脈栓塞的可能將更大［13］。導致MCA最易受累的原因尚不清楚，有的研究闡述可能與解剖學特點有關［14］，也可能與血流動力學有關。MES陽性率隨著顱內外動脈狹窄程度的增加而上升［15］。

MES監測操作簡單、無創、經濟、安全和可重復性強，對鑒別MES的來源、栓子的數量、判斷栓子的影響和作用有重要意義。隨著對MES的深入研究以及監測技術的不斷完善，MES監測技術已經廣泛應用于臨床。在腦卒中、動脈狹窄、冠脈系統、動脈手術、藥物評價和手術療效中都有廣泛應用。為卒中的臨床診斷、發病機制、治療方案的制定以及預防提供有價值的依據［16］。影響 MES 監測的因素很多［3］:(1)操作因素:延長監測時間、重復多次監測MES陽性率可提高;(2)MES的監測時限:距患者發病時間越近，MES監測陽性率越高;(3)儀器因素:監測儀器對MES的相對強度閾值高，MES的陽性率則降低;(4)顱內外動脈狹窄的嚴重程度:狹窄程度越高MES陽性率越高;(5)藥物影響:服用抗血栓藥物治療后進行監測會降低MES陽性率。這些因素可能對實驗結果產生一定誤差。無癥狀性顱內動脈狹窄組低于癥狀性顱內動脈狹窄組，MES與血管狹窄程度相關［1］，中重度狹窄及癥狀性顱內動脈狹窄的MES陽性率比輕度狹窄及無癥狀性顱內動脈狹窄的MES陽性率高。本研究中選取的是＞50%狹窄屬于中度以上癥狀性顱內動脈狹窄，使實驗結果準確性更高。

他汀類藥物己成為近代抗動脈粥樣硬化的一線用藥。本研究發現在抗血小板藥物及相關基礎病治療的基礎上聯合阿托伐他汀藥物治療，MES數量明顯減少，MES陽性率卻無明顯變化。他汀類藥物的抗動脈粥樣硬化作用表現在以下幾個方面:(1)降低膽固醇、降血脂:由于LDL是促進動脈粥樣硬化過程最重要的血脂成分，因此阿托伐他汀可以延緩動脈粥樣硬化過程。(2)可穩定斑塊:①降低血中LDL水平，縮小斑塊內脂核，使內皮細胞增加，從而加固斑塊纖維帽。②可使劑量依賴性的血管平滑肌細胞增殖和遷移受到直接抑制，誘導細胞凋亡，從而抑制動脈粥樣硬化的發生、發展。(3)可使血漿纖維蛋白原的含量、血小板的活性降低，血小板活性物質的釋放得到抑制，將自身作為抗凝物從而改善血液的高凝狀態，血液粘稠度會明顯降低，斑塊也隨之得到穩定。穩定斑塊的作用穩固了MES的來源，進而減少了MES的數量。本研究發現，實驗期間阿托伐他汀治療下MES數量都有顯著變化，與其他文獻報道相符合，他汀類藥物具有良好的降脂、抗炎、穩定斑塊、改善血管內皮功能等作用，對高血壓、糖尿病導致的動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中都有一定治療效果。以高血壓、糖尿病和高脂血癥為基礎的顱內動脈狹窄在阿托伐他汀的治療下，三者的效果沒有顯著差異，可能與服用藥物時間、藥物劑量有關系，需要進一步研究。

綜合以上我們可以得出這樣的結論，抗血小板治療的阿司匹林與阿托伐他汀合用可以明顯減少MES數量，一方面可以作為評價抗血小板藥物治療和降脂藥物治療療效的一個可靠的獨特指標，另一方面阿托伐他汀聯合抗血小板治療可以對顱內大動脈粥樣硬化性缺血性卒中進行預防。人們對顱內動脈粥樣硬化性狹窄重視程度越來越高，盡早準確發現顱內動脈狹窄，可以早期進行針對性的治療，對顱內動脈狹窄相關性卒中起到二級預防的作用，減少腦卒中發生，提高人們的生活質量，減輕社會壓力。關于實驗時間的影響，本研究隨訪時間僅為21 d，樣本量相對小，結果可能會有偏差，故有待進一步延長隨訪時間和增大樣本量進行更深入的臨床試驗研究，才能得出更有力可靠的依據。當然也有一些問題需要進一步探討，比如對具體的阿托伐他汀的合適劑量、給藥時機、療程、對不同危險因素造成的顱內動脈狹窄的療效有無差別等問題的分析研究。

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