蛇芪清毒顆粒聯合恩替卡韋治療e抗原陽性慢性乙型肝炎48周療效觀察

閻雙緩 王建彬

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)在我國是多發病、常見病。目前臨床上沒有根治的特效方法，抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)復制可以改善肝功能，穩定病情，從而有效延緩或阻止病情進展，改善患者預后，是治療慢性乙型肝炎的關鍵所在。目前抗病毒治療藥物有兩類，其中干擾素治療禁忌證較多、不良反應較大，適用人群有限;大部分核苷(酸)類似物需要長期治療，有耐藥變異風險，一些患者停藥后易復發。上述特點決定了CHB的治療非常復雜，往往需要長期及非單一治療，甚至需要復合療法面對這一難題［1］。中西醫結合在CHB的治療方面進行了很多探索，有研究表明，加用中藥后可降低這些耐藥變異［2］及不良反應的發生。本觀察采用蛇芪清毒顆粒聯合恩替卡韋治療e抗原陽性CHB 120例，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年1月至2014年8月收治的e抗原陽性CHB患者120例為研究對象，男85例，女35例;年齡27～65歲，平均年齡(53.1±7.3)歲。將患者隨機分為恩替卡韋組和蛇芪清毒顆粒聯合恩替卡韋組。2組性別比、年齡、病程、病情、肝功能、HBV血清標志物及HBV DNA水平等方面，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 符合2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準［3］。所有病例乙肝表面抗原(HBsAg)陽性超過6個月，治療前血清HBsAg、HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBVDNA≥104拷貝/ml，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥2ULN，患者中醫辨證均屬肝膽濕熱證，均有不同程度的腹脹、乏力、食欲減退、肝區不適、口苦、尿黃等癥狀，少數病例有不同程度的黃疸、脾腫大。排除標準:排除甲型肝炎抗體(抗-HAV)、丙型肝炎抗體(抗-HCV)、丁型肝炎抗體(抗-HDV)、戊型肝炎抗體(抗-HEV)、人類免疫缺陷病毒(抗HIV)陽性患者，排除失代償期肝硬化、肝癌患者，以及合并嚴重器質性疾病、精神病，或有酗酒史、吸毒史者，以及孕婦等。近3個月未用過抗病毒藥物及糖皮質激素等影響免疫功能的藥物。

1.3 方法

1.3.1 治療組:采用蛇芪清毒顆粒聯合恩替卡韋中西醫結合方法治療。蛇芪清毒顆粒(處方:白花蛇舌草、土茯苓、黨參、黃芪、枸杞子、何首烏、益母草、雞血藤、山豆根。由石家莊市第五醫院制劑室制成沖劑，每包10 g)，每次10 g，3次/d，口服。恩替卡韋片(福建廣生堂，0.5 mg/片)，每次0.5 mg，1 次/d，口服。觀察療程48周。

1.3.2 對照組:恩替卡韋，每次0.5 mg，1次/d，口服。觀察療程48周。

1.4 觀察指標 2組患者治療前及治療24周、48周后分別檢測表面抗原定量(HBsAg)、e抗原定量(HBeAg)、e抗體定量(HBeAb)、血清HBVDNA定量、谷氨酰轉肽酶(GGT)、ALT、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、凝血酶原時間(PT)及體征和臨床癥狀情況。并記錄治療期間發生的不良反應。

1.5 療效評價標準 (1)治愈:相關癥狀消失，HB-sAg、HBeAg、HBV DNA 全部轉陰;(2)顯效:相關癥狀消失，HBV DNA轉陰、HBeAg/抗-HBe血清轉換，HB-sAg陽性;(3)有效:相關癥狀明顯改善，HBV DNA轉陰或HBeAg陰轉，HBeAg/抗-HBe血清未轉換，HBsAg陽性;(4)無效:未達到上述標準。

1.6 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后癥狀及體征改善情況比較 2組患者經治療臨床癥狀體征均有不同程度的好轉。治療組在改善食欲減退、肝區不適方面明顯優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組治療前后癥狀改善情況比較n=60，改善例數/治療例數(%)

2.2 2組患者治療后肝功能復常率比較 2組患者治療后肝功能(ALT、AST、TBIL、GGT)及凝血機制(PT)均較治療前好轉，治療組ALT、AST、TBIL復常率明顯高于對照組，2組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組治療后肝功能復常率比較n=60，治療后復常例數/治療例數(%)

2.3 2 組患者治療后 HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBVDNA定量變化比較 治療組HBeAg陰轉及HBeAb陽轉方面，與對照組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。2組患者HBVDNA轉陰率接近，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組治療后HBVDNA定量及乙肝五項定量變化比較n=60，治療后轉陰或轉陽例數/治療例數(%)

2.4 2組患者綜合療效比較 治療組治愈1例(1.7%)，顯效17例(28.3%)，有效31例(51.7%)，無效11例(18.3%)，總有效率81.7%;對照組治愈0例(0)，顯效11例(18.3%)，有效36例(60.0%)，無效13例(21.7%)，總有效率78.3%。2組總治愈率差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.5 不良反應 2組患者用藥后均未出現藥物過敏反應，無嚴重腎損害出現，觀察組患者出現頭暈2例，對照組出現頭暈1例、輕度皮疹1例，均未中斷治療。

3 討論

HBV感染呈世界性流行，是危害人類健康的嚴重的公共衛生問題之一。統計顯示，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人成為慢性HBV感染者，每年近100萬人因感染HBV的相關疾病如肝衰竭、肝硬化以及肝細胞癌而死亡［3］。我國是CHB的高發地區，慢性HBV感染者約9 300萬人，其中CHB患者約2 000萬例［4］。CHB遷延不愈往往導致病情進展至嚴重肝病，發生肝病失代償，影響人們的生活質量和壽命。已有多項研究表明，HBV持續復制在免疫清除期可導致肝臟發生炎性壞死，甚至纖維化，是疾病進展的關鍵所在，故抑制HBV復制是治療CHB的重點和關鍵［5-7］。目前抗HBV病毒有兩大類，其中核苷(酸)類似物具有服用方便、禁忌證少、不良反應較少等特點，是目前臨床上廣泛應用的治療CHB的藥物，但病毒耐藥變異、e抗原血清轉換率低、需長期服藥是該類藥物的共同特點。核苷(酸)類似物的耐藥風險與時間相關，隨著治療時間的延長，耐藥風險也逐年增高。恩替卡韋通過特異性抑制HBV DNA聚合酶反轉錄活性部位，抗病毒活性較強，是目前國內批準且上市的抗HBV藥物中起效最快、作用最強的，并且該藥具有高耐藥基因屏障和相對低耐藥發生率，故成為目前抗病毒治療的最常用藥物。但其e抗原血清學轉換率并不高，臨床上往往通過延長療程來提高e抗原血清學轉換率，但停藥后仍有復發風險。并且長療程可能導致心、腦、腎等器官病變風險增加，從而影響患者的生存質量及時間［1］。故如何優化抗病毒方案以及探討多途徑抗病毒治療是近年臨床研究的熱點。

祖國傳統中醫藥治療CHB有優勢，以重視整體、辨證用藥見長，在診斷、治療和預防等方面都形成了相對獨立的規范，在保肝降酶、抗肝纖維化、調節人體內環境、調節免疫功能方面均有獨到之處。CHB屬于中醫學肝郁、脅痛、黃疽、瘟疫、積聚范疇，病因當以疫毒為本，瘀滯為基本病機。其核心病機是“正虛濕毒”，其證型表現為“肝郁脾虛、肝膽濕熱”［8］。中醫認為，乙肝病毒為濕熱疫毒之邪，侵犯人體后會影響臟腑功能，致肝膽脾胃功能失和，使肝膽氣機疏泄失調、脾胃運化不能，從而形成濕、熱、瘀、毒、氣滯、痰濁等病理特征，最終導致肝脾腎虧虛、濕熱瘀毒、氣滯血瘀、水濕內停、邪實正虛、病情纏綿、遷延難愈，甚至發展為失代償肝病如肝硬化或肝細胞癌等［9］。其治療的基本原則以益氣健脾、清熱解毒為主，輔以行氣化瘀。蛇芪清毒顆粒是我院中醫專家據多年臨床經驗研制出的制劑，方中黃芪、黨參補中益氣、健脾補血，為君藥;白花蛇舌草、山豆根、茯苓清熱解毒、健脾利濕，為臣藥;益母草、雞血藤活血化、行血養血;枸杞子、制何首烏補血益精、滋肝補腎。全方攻補兼施，起到益氣健脾、行氣活血、清熱解毒、補益肝腎之功效。現代藥理研究表明，黃芪的有效成分為多糖和皂苷，具有調節免疫、抗病毒、抗癌、抗氧化自由基等作用［10，11］。

本研究采用中西醫結合的方法，通過中成藥蛇芪清毒顆粒與恩替卡韋聯合治療e抗原陽性CHB，取得了較單用恩替卡韋更好的療效。研究表明，蛇芪清毒顆粒與恩替卡韋聯合治療與單用恩替卡韋比較，2組患者HBVDNA轉陰率接近。但e抗原陰轉率，治療組達到41.7%，而對照組僅為30.0%，差異有統計學意義(P＜0.05);抗-HBe陽轉率，治療組達到28.3%，而對照組僅為18.3%，差異有統計學意義(P＜0.05)。提示蛇芪清毒顆粒與恩替卡韋聯合治療可發生更高的血清學轉換率，優于單用恩替卡韋，這對于縮短療程、減少停藥后復發具有重要意義。HBsAg陰轉甚至血清學轉換代表乙型肝炎的徹底治愈，本研究中治療組陰轉2例，對照組陰轉1例，但由于樣本數小，觀察時間尚短，難以判斷其意義。在改善肝功能方面，ALT、AST、TBIL復常率治療組分別為86.7%、90.0%、71.4%，對照組分別為66.7%、70.0%、64.5%，與對照組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。本研究亦顯示，治療組能有效減輕CHB患者腹脹、乏力、食欲減退、肝區不適、口苦、尿黃等活動期癥狀，尤其是改善食欲減退、肝區不適，治療組明顯優于對照組，提示中醫藥在癥狀改善方面具有優勢。以上結果表明，中西藥聯合后在保肝及抗病毒方面有一定的協同、增效作用，這可能與中藥調肝、健脾，從而調節機體的免疫功能有關［12］。既往多項研究也都表明，中西醫結合治療可有效改善乙肝患者的臨床癥狀，改善肝功能，提高CHB在 HBeAg 陰轉及 HBVDNA 下降方面的療效［13，14］。

故認為，蛇芪清毒顆粒聯合恩替卡韋治療e抗原陽性CHB安全有效，能夠改善肝功能，在提高HBeAg轉陰/血清學轉換及改善患者臨床癥狀等方面有較滿意的療效。隨著對中醫中藥的再認識及重視，中西醫結合的臨床研究不斷深入及相關證據的積累，有望提供更多具有中國特色的治療CHB的有效方法。

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