妊娠急性脂肪肝臨床分析

周明書 李紅芳 曹彥君 許艷麗 康曉迪 伊諾

妊娠急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是發(fā)生于妊娠期肝臟脂肪性變，雖然發(fā)生率低，但發(fā)病急，病情兇險，預后差，嚴重時可表現(xiàn)為急性多器官衰竭，嚴重的凝血功能障礙，以前由于對本病認識不足，病死率高達85%［1］。為了提高對本病診斷和治療的認識，本文回顧性分析北京地壇醫(yī)院婦產(chǎn)科近9年收治的36例急性脂肪肝患者的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2005年1月至2014年12月收治的36例AFLP患者臨床資料。男24例，女12例;年齡18～41歲，平均年齡28.4歲;初產(chǎn)婦34例，經(jīng)產(chǎn)婦2例。雙胎3例，單胎33例。發(fā)病孕周33.0～39.5周，平均發(fā)病孕周35.6周。就診孕周34.0～40.0周，平均就診孕周36.7周。分娩孕周34.2～40.0周，平均分娩孕周36.8周。自發(fā)病到分娩時間2～14 d，平均8 d。所有患者均在就診后36 h內(nèi)明確診斷并終止妊娠。

1.2 診斷方法 AFLP的診斷依據(jù)《中華婦產(chǎn)科學》中AFLP的標準［2］:(1)妊娠晚期突發(fā)惡心嘔吐、厭食、乏力、上腹不適、黃疸、凝血功能障礙;(2)特異性的實驗室檢查結果;(3)影像檢查提示脂肪肝改變。

2 結果

2.1 臨床結果 包括就診前1～2周出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭油、喜食冷飲、上腹不適等消化道癥狀;出現(xiàn)不同程度的黃疸;出現(xiàn)消化道出血、牙齦出血、皮下滲血等凝血功能障礙表現(xiàn);合并子癇前期;產(chǎn)后出血，平均出血量為1 250 ml。其中，4例患者自娩，均為入院時已臨產(chǎn)，短時間內(nèi)分娩，其余32例患者均行剖宮產(chǎn)終止妊娠;孕婦及新生兒存活率均達100%。見表1。

表1 36例AFLP患者臨床資料

2.2 實驗室檢查結果 由于AFLP患者肝臟代謝、合成、分泌功能受損，導致諸多化驗指標發(fā)生變化:(1)血常規(guī):白細胞升高，血小板減少，血紅蛋白降低不明顯;(2)肝功能情況:ALT、AST多數(shù)呈現(xiàn)輕至中度增高，血清總膽紅素也多表現(xiàn)為升高，且以直接膽紅素升高為主，病情嚴重時可呈現(xiàn)膽酶分離，部分病例總膽汁酸增高，白蛋白降低，血糖降低;(3)腎功能情況:AFLP可早期出現(xiàn)腎功能損傷，表現(xiàn)為尿酸、肌酐、尿素氮增高;(4)凝血功能障礙:AFLP進展迅速，多出現(xiàn)凝血功能障礙，凝血酶原時間延長、纖維蛋白原定量降低。見表2。

表2 36例AFLP患者實驗室檢測結果

3 討論

AFLP是妊娠晚期特有的嚴重并發(fā)癥，病因尚不明確，可能與孕婦體內(nèi)酶代謝、內(nèi)分泌改變、營養(yǎng)障礙，病毒、藥物及化學毒物損傷，遺傳因素，胎兒因素等有關。研究表明AFLP與胎兒體內(nèi)缺乏3-羥酰CoA脫氫酶，進而導致胎兒線粒體脂肪酸氧化障礙，產(chǎn)生長鏈3-羥酰代謝物堆積在母體內(nèi)，導致肝臟損害［3，4］。妊娠后女性體內(nèi)雌激素、生長激素、兒茶酚胺等升高，導致其體內(nèi)脂肪動員增加，亦會使游離脂肪酸增多，肝細胞內(nèi)脂肪淤積。研究認為AFLP患者發(fā)病期肝臟代謝酶缺乏，導致脂代謝異常，亦可能是 AFLP的病因之一［5］。另外有研究發(fā)現(xiàn)ALFP患者存在細菌、真菌、病毒感染及藥物有關，但因為病例數(shù)少，所以尚不能明確［6-8］。另外，臨床工作中發(fā)現(xiàn)不少AFLP患者存在營養(yǎng)缺乏或攝入不均衡的情況，飲食中缺乏蛋白質(zhì)、維生素和去脂物質(zhì)或長期攝入高膽固醇、高脂飲食等，可誘發(fā)AFLP的發(fā)生。

AFLP的診斷方面。B超提示肝臟體積縮小，由于肝細胞被脂肪浸潤使肝臟產(chǎn)生彌漫性散射，從而形成程度不同的密度改變，即雪花狀，隨著患者腹部其他臟器的受損，膽囊可發(fā)生囊壁水腫改變［9］，但B超檢查假陰性率高，需待肝內(nèi)脂肪堆積達到一定程度時才可呈現(xiàn)典型改變。CT檢查提示肝臟脂肪浸潤、肝細胞溶解、密度減低，CT檢查陽性率較高，但對產(chǎn)前患者CT檢查有局限性。MRI雖然可以彌補兩者的不足但其費用較高。肝臟穿刺活檢是診斷AFLP的金標準，在發(fā)病8～13 d進行不影響結果，特異性改變可維持3個月，鏡下呈現(xiàn)肝細胞彌漫性、微滴性脂肪變性、微血管內(nèi)脂肪堆積和浸潤，以小葉中央更明顯，肝小葉結構未破壞，肝細胞漿內(nèi)充滿脂肪微滴，無肝細胞壞死。但肝穿是有創(chuàng)檢查，在凝血功能異常時有一定風險，且周期長，AFLP患者就診時多起病急、病情重，所以分娩前不會等待肝穿次明確診斷。實際工作中，多數(shù)情況僅依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查即可盡早做出診斷。與本研究一致，AFLP多發(fā)生于孕35周后，初產(chǎn)、男胎、雙胎及子癇前期為其高危因素。排除病毒性肝炎、藥物性肝炎及其他妊娠合并的肝臟損害，當出現(xiàn)以下情況時，要警惕AFLP的發(fā)生:(1)妊娠晚期孕婦不明原因地出現(xiàn)惡心、嘔心、上腹不適、進行性加重的黃疸等癥狀;(2)病情進一步發(fā)展，可出現(xiàn)出血傾向、少尿、意識障礙;(3)患者可有不同程度的水腫、尿蛋白、高血壓;(4)晚期可出現(xiàn)DIC、多臟器功能衰竭，是導致死亡的主要原因;(5)導致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、甚至死胎、死產(chǎn);(6)實驗室化驗提示白細胞計數(shù)增高、血小板計數(shù)可正常或減少、血清轉(zhuǎn)氨酶增高(很少超過500 U/L)、血清膽紅素輕度增高、低蛋白血癥、早期出現(xiàn)尿酸肌酐增高、凝血酶原時間延長、纖維蛋白原定量降低等凝血功能障礙，持續(xù)重度低血糖是該病的顯著特點，原因是由于糖原合成減少而消耗增多。早期診斷AFLP對改善預后至關重要，目前AFLP患者存活率可提高至65%～90%，圍產(chǎn)兒死亡率降低至6.6%～10%［10］。另外，AFLP與胎兒體內(nèi)缺乏3-羥酰 CoA脫氫酶有關，該基因異常為隱性遺傳，有研究發(fā)現(xiàn)AFLP患者及其胎兒可能存在3-羥酰CoA脫氫酶基因缺陷［11］，且有研究報道AFLP有復發(fā)病例，其后代均有脂肪酸氧化缺陷，因此AFLP可能與遺傳因素有關，基于這一點通過對絨毛或羊水的基因檢測，可以對AFLP進行產(chǎn)前診斷，早期發(fā)現(xiàn)AFLP的高危患者及3-羥酰CoA脫氫酶缺乏患兒。

AFLP的鑒別診斷。妊娠期急性重癥肝炎亦表現(xiàn)為起病急、病情重、肝功能異常，但重癥肝炎的乙肝病原學多為陽性，肝性腦病癥狀較明顯，轉(zhuǎn)氨酶增高更加嚴重(可達1 000 U/L)，尿三膽陽性，而白細胞多正常，尤其腎功能損傷出現(xiàn)較晚，早期尿酸、肌酐多數(shù)不高，而且低血糖較少見，影像學檢查表現(xiàn)為肝臟縮小，病理學改變?yōu)楦渭毎麖V泛壞死，肝小葉結構改變，不表現(xiàn)為脂肪變。另外一個會和AFLP混淆的疾病是HELLP綜合征，該綜合征是妊高征的嚴重并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為溶血、肝酶輕中度增高、血小板減少，無低血糖表現(xiàn)，凝血酶原時間和纖維蛋白原定量一般正常，極少出現(xiàn)DIC、肝衰竭和肝昏迷，組織學檢查提示肝臟大小正常或增大，呈非特異性炎性改變，肝細胞壞死。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥臨床表現(xiàn)為瘙癢和黃疸，肝酶可正常或輕度增高，膽汁酸增高明顯，產(chǎn)后很快恢復正常，無凝血功能異常、精神障礙和多器官損害，組織學改變主要為肝小葉中央毛細膽管膽汁淤積。即便有時AFLP患者發(fā)病急性期不能清楚地與重癥肝炎或HELLP區(qū)別，但處理原則大致相同，并不影響治療。

在早期診斷的基礎上，及時終止妊娠是降低孕婦及胎兒死亡率的關鍵，保守治療會導致母嬰死亡率增高。有報道AFLP患者在72 h內(nèi)分娩，存活率可達100%，而10 d以上分娩，死亡率可至30%［12］。如果不盡早終止妊娠可導致病情進展迅速，另外，AFLP多于妊娠晚期發(fā)病，胎兒已成熟，終止妊娠對胎兒影響不大。因此，一旦確診或即便高度懷疑AFLP時，無論病情輕重，均應盡快終止妊娠。本研究中所有患者均在就診后36 h內(nèi)終止妊娠，從而獲得了母嬰較高的存活率，且比本單位10年前的AFLP母嬰存活率明顯提高［13］，這與早期明確診斷、積極終止妊娠關系密切。陰道分娩產(chǎn)程長，會加重患者肝臟負擔，同時增加軟產(chǎn)道損傷的幾率，合并凝血功能障礙時，可導致難治性的陰道出血。剖宮產(chǎn)時間短，可減輕肝臟損傷，且如遇產(chǎn)后出血時可以盡早切除子宮，另有研究表明，AFLP患者剖宮產(chǎn)死亡率16.2%，陰道分娩死亡率48.1%［14］，所以除非已臨產(chǎn)，短時間內(nèi)能分娩，否則剖宮產(chǎn)是AFLP終止妊娠的首選方法，本研究中88.89%的患者以剖宮產(chǎn)終止妊娠，4例自娩患者均是臨產(chǎn)入院。但不能盲目手術，如病情較重，已有凝血功能異常，必須在積極對癥支持治療，尤其是糾正凝血功能的情況下再行剖宮產(chǎn)術，否則反而會導致產(chǎn)后并發(fā)癥發(fā)生率及產(chǎn)婦死亡率增高。

另外，嚴重的AFLP患者常合并多器官功能障礙，因此，終止妊娠的同時應作好多學科協(xié)同搶救的準備，包括產(chǎn)科、消化科、血液科、腎內(nèi)科及ICU，針對并發(fā)癥進行積極治療。包括嚴密監(jiān)測生命體征;保肝治療;有凝血障礙傾向時積極輸注血液制品、補充凝血因子，同時交替輸入血漿或白蛋白，有助于減輕黃疸;合并肝功能衰竭時可行人工肝治療，目前以血漿置換在國內(nèi)外應用較多，可清除血液中的膽紅素、內(nèi)毒素、細胞毒性因子等，同時補充凝血因子;低血糖是導致AFLP患者死亡的重要原因之一，因此監(jiān)測血糖并及時糾正低血糖是非常重要的，可給予5%、20%的葡萄糖靜脈滴注，維持血糖在3.33 mmol/L以上;合并腎功能衰竭時，應用腎上腺皮質(zhì)激素及利尿劑，同時避免應用腎毒性藥物;應用對肝、腎無損害的廣譜抗生素預防感染;給予能量合劑、白蛋白、氨基酸、維生素等進行一般支持治療。雖然AFLP患者的臨床癥狀可在產(chǎn)后數(shù)周恢復正常，但其臟器的病理學改變卻需數(shù)月才能恢復，因此，患者產(chǎn)后仍需注意休息，不宜哺乳，應繼續(xù)給予對癥支持治療，慎用避孕藥物和肝損藥物，并定期復查。有研究報道AFLP患者在再次妊娠時出現(xiàn)復發(fā)，因此，曾患AFLP的女性再次妊娠時應警惕復發(fā)的風險，并應嚴密監(jiān)測［15］。早期發(fā)現(xiàn)不良征象并及早處理。

1 Kaplan MM.Acute fatty liver of pregnancy.N Engl J Med，1985，313:367-370.

2 曹澤毅主編.妊娠急性脂肪肝.中華婦產(chǎn)科學.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1999.499-500.

3 Jamal A，Michael J，Piero R，et al.A fetal Fatty-acid oxidation disorder as a cause of liver disease in pregnant women.N Engl J Med，1999，340:1723-1731.

4 Browning MF，Levy HL，Wilkins-Haug LE，et al.Fetal fatty acid oxidation defects and maternal liver disease in pregnancy.Obstet Gynecol，2006，107:115-120.

5 Birgit Wetzka，Hoffmann MM，F(xiàn)riedrich I，et al.Transient remnant removal disease in acute fatty liver of pregnancy.Hypertens Pregnancy，2004，23:143-153.

6 Kurosaki M，Takagi H，Hosomura Y.Acute fatty liver of pregnancy showing microbial infection in the liver.Intern Med，2000，39:1064-1067.

7 Luzar B，F(xiàn)erlan-Marolt V，Poljak M，et al.Acute Fatty liver of pregnancyan underlying condition for herpes simplex type 2 fulminant hepatitis necessitating liver transplantation.Z Gastroenterol，2005，43:451-454.

8 Saygan-Karamursel B，Kizilkilic-Parlakgumus A，Deren O，et al.Acute fatty liver of pregnancy after aspirin intake.J Matern Fetal Neonatal Med，2004，16:65-66.

9 潘強.31例妊娠急性脂肪肝的腹部超聲特點及分析.中國醫(yī)藥指南，2013，11:378-379.

10 Knight M，Nelson-Piercy C，Kurinczuk JJ，et al.A prospective national study of acute fatty liver of pregnancy in the UK.Gut，2008，57:951-956.

11 Jamerson PA.The association between acute fatty liver of pregnancy and fatty acid oxidation disorders.J Obstet Gynecol Neonatal Nurs，2005，34:87-92.

12 Gregory TL，Hughes S，Coleman MA.Acute fatty liver of pregnancy:three cases and discussion of analgesia and anaesthesia.Int J Obstet A-nest，2007，16:175-179.

13 胡玉紅，張彥芳，李麗，等.妊娠急性脂肪肝35例臨床分析.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2011，12:180-182.

14 衛(wèi)薔，何國琳，嚴小麗，等.妊娠急性脂肪肝11例早期診治分析.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24:437-439.

15 Bacq Y，Assor P，Gendrot C，et al.Recurrent acute fatty liver of pregnancy.Gastroenterol Clin Biol，2007，31:1135-1138.