危重癥神經內分泌激素的變化

李 軼(綜述),徐南平(審校)(1.南昌航空大學醫院內兒科，南昌 330063; 2.江西省兒童醫院急診科，南昌 330006)

危重癥神經內分泌激素的變化

李 軼(綜述),徐南平(審校)
(1.南昌航空大學醫院內兒科，南昌 330063; 2.江西省兒童醫院急診科，南昌 330006)

危重癥； 神經內分泌激素； 代償和失代償

危重癥患者在初期機體處于應激狀態，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸被激活，出現神經內分泌變化，使心率增加，血壓快速升高，全身血液重新分布，應激性血糖升高等，此為機體自我保護的調節反應之一，可起到一定的代償作用。但隨著病情進展，機體自我保護的調節反應失代償時，有些神經內分泌變化會導致患者發生全身炎癥反應綜合征(SIRS)、多器官功能障礙(MODS)甚至多器官衰竭(MOF)，而MODS或MOF則是危重患者死亡的重要原因之一。因此，早期觀察危重患者內分泌激素變化，了解其對預后的影響有重要的臨床意義。

1 生長激素的分泌變化

在生理狀態下，人垂體前葉細胞分泌生長激素(GH)受下丘腦生長激素釋放激素(GHRH)和生長激素抑制激素(GHIH)的雙重調節，GH的釋放呈脈沖模式，以便達到調節能量平衡的作用。已有證據表明，人類GH釋放的脈沖式特點，對物質代謝有重要的作用[1]。

在急性創傷、感染或外科手術等的最初幾個小時或幾天，患者處于應激狀態,血漿中的GH水平升高，它的釋放不再呈脈沖式，而呈釋放峰值增高，波頻增快[2]。其原因可能為：1)GHIH作用的減弱和(或)GHRH作用的增強；2)一些細胞因子通過一系列的作用減少負反饋的抑制作用[3]，使GH在急癥急性期釋放增多，進而發揮脂肪分解，對抗胰島素和免疫刺激作用[4]，而GH在危重癥急性期的這一分泌改變被認為是為人體重要器官(腦、心臟等)提供葡萄糖、氨基酸等代謝底物，是一種適應性反應。

在危重癥慢性期GH的分泌開始降低,張皓等[5]在觀察重度腦外傷患者急性期后的生長激素變化時得出在未使用影響GH分泌的藥物情況下，GH分泌比正常生理狀態下減少，其原因可能為：1)腦垂體參與“多器官功能衰竭”而不能及時調節GH的合成和分泌；2)GHIH分泌增加或GHRH分泌減少。但目前臨床研究資料有限，值得進一步探討。

國外有研究[4]證明，在危重癥患者慢性期使用大劑量GH治療會增加患者的死亡率。這可能與大劑量的生長激素干預會誘發多器官功能衰竭，敗血癥及難治性感染導致死亡率增加有關；同時也與機體免疫功能的調節障礙以及胰島素抵抗有關。但小劑量GH治療尚無證據顯示會對患者有明顯不良反應，因此，生長激素研究協會[6]認為對明顯GH缺乏者，還是提倡小劑量GH治療，但在兒科缺乏臨床研究資料。

2 促腎上腺皮質激素、血清皮質醇、醛固酮和血管緊張素的分泌變化

促腎上腺皮質激素(ACTH)是由腦垂體分泌的一種多肽類激素，它的生成和分泌受下丘腦促腎上腺皮質釋放因子(CRF)的直接調控，釋放的頻率和幅度與晝夜交替節律相關。

皮質醇是由腎上腺皮質分泌的一種糖皮質激素，可影響葡萄糖的合成和利用，脂肪的動員以及蛋白質的合成。一般正常生理狀態下，皮質醇的代謝遵循晨(早上6：00—8：00)高夜(凌晨0：00—2：00)低的循環，它的分泌受腺ACTH的刺激而加速。

醛固酮是由腎上腺皮質球狀帶細胞分泌的一種類固醇激素，它是維持人體水和電解質平衡的重要物質之一。當機體循環血容量減少時，球旁細胞分泌腎素增加，在肝臟等作用下，分泌血管緊張素和醛固酮，這就構成了腎素-血管緊張素-醛固酮系統。

ACTH、皮質醇、醛固酮水平是反映下丘腦-垂體-腎上腺皮質功能的重要指標。應激狀態下ACTH的分泌增加，隨即激發腎上腺皮質激素(主要是皮質醇)的釋放，而為了維持細胞外液量的相對穩定，醛固酮的分泌會隨之增加。吳運芹等[7]提出危重早產兒血清皮質醇濃度是升高的，而血清醛固酮、ACTH的濃度與疾病嚴重程度無顯著相關。

當機體受到意外刺激時，立即激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，皮質醇分泌增加，這一反應稱為應激反應，皮質醇有時被稱為“應激激素”。皮質醇濃度升高與疾病嚴重程度成正比[7]，血清皮質醇含量升高，可使血糖升高，長時間的高血糖會降低機體免疫力，增加機體感染率，增加危重患者的病死率。但是Annane等[8]在成人危重癥研究時發現急性危重患者也可能發生皮質醇分泌不足，缺乏皮質醇的適當應答，可導致內環境不穩定，往往也伴有病死率的升高。與成人不同的是兒童尤其是早產兒由于腎上腺發育不成熟，在急癥及應激狀態下更容易發生腎上腺功能不足，此時患兒的皮質醇產生是不足的，其原因可能是兒童腎上腺發育不成熟，在急癥及應激狀態下胎齡越小，出生體質量越低的早產兒越易發生腎上腺皮質功能不全[9]，國外相關研究[10]指出，低皮質醇水平與死亡等不良預后相關。 Aucatt等[11]指出在極低體質量出生兒生后12～48 h及5～7 d，低皮質醇水平無導致不良后果的風險；相反高皮質醇與高病死率呈正相關關系。隨著早產兒自身不斷的成熟完善，腎上腺皮質功能不全也相應會得到改善，而長期的高皮質醇水平，會改變機體的代謝平衡，造成一系列嚴重的不良后果。吳運芹等[12]在對該院90例危重癥早產兒的血清皮質醇水平的變化的研究中指出，血清皮質醇水平增高與疾病嚴重程度、并發癥及預后密切相關。

當機體在缺氧缺血狀態下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)被激活，腎素分泌增加，通過血管緊張素轉換酶的作用使血管緊張素Ⅱ升高[13]，而升高的血管緊張素Ⅱ可以使醛固酮分泌增加，防止血壓過度下降，并對血壓的回升起到了重要的作用。但隨著病情的發展，一旦進入不可逆階段時，機體的代償力下降，醛固酮分泌減少，可提示患者預后不良[14]。

3 抗利尿激素的分泌變化

抗利尿激素(ADH)又稱血管加壓素，是尿液濃縮和稀釋的關鍵性調節激素。當機體處于大量失血等緊急狀態時由于下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸被激活，抗利尿激素(ADH)釋放增加,造成體內水潴留，導致低鈉血癥、低滲透壓血癥和尿鈉、尿滲透壓濃度反常升高為特征的一組臨床綜合征——抗利尿激素分泌不當綜合征(SIADH),該征如及時診斷和處理，預后尚屬良好；如果延誤治療可致中樞神經永久性損害，甚至危及生命。在兒科尤其是新生兒由于其體內水分相對較多，機體對水代謝調節能力差，極易發生SIADH。馬忠玉[15]在對30例低鈉血癥的新生兒的臨床分析中指出，抗利尿激素異常分泌綜合征只要積極治療原發病，去除誘因，適當限水補鈉，同時注意血糖變化，所有患兒的SIADH都能得到改善。但由于ADH的半衰期極短，臨床上主要通過對血鈉、尿鈉的測定及血、尿滲透壓的比較來診斷該征[16]。

4 甲狀腺激素的分泌變化

在正常情況下，在中樞神經系統的調控下，下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素(TRH)調節腺垂體促甲狀腺激素(TSH)的分泌，而TSH則刺激甲狀腺細胞分泌T3和T4，下丘腦-腺垂體-甲狀腺調節環路可維持甲狀腺激素分泌的相對恒定。甲狀腺激素有促進新陳代謝和發育，提高神經系統興奮性；使呼吸、心率加快，產熱增加的作用。

當機體遭遇危險而情緒緊張時，會分泌大量的甲狀腺激素，引起一系列的高分解代謝反應，這對危重患者是不利的。因此，為了維持危重患者的基本生理機能，機體會釋放一些甲狀腺激素抑制物質進入血液循環，在抑制TSH釋放的同時，均能同時抑制外周組織將T4轉化為T3，此時血清T3降低，Warner等[17]闡述當急重癥時，機體易出現低T3綜合征，它的主要表現為臨床無甲狀腺功能減低的癥狀，而實驗室檢查則有血清總T3下降，游離T3游離T4，總T4正?；蚱?，促甲狀腺激素正常。既往認為低T3綜合征是下丘腦的一種保護性適應機制，可減慢心、肝、腎及肌肉組織的分解代謝，降低消耗，從而有利于病情緩解和康復[18]。但近年來研究有不同看法，認為低T3綜合征，尤其是伴低T4者，可能是危重疾病損傷性結果及預后不良的標志[19]。Suzumura 等[20]在暫時性低甲狀腺素血癥對早產兒腦癱影響的研究中指出暫時性低甲狀腺素血癥是腦癱、腦白質損傷和認知能力下降的獨立危險因素；李琪等[21]在危重患兒血清甲狀腺激素變化與預后關系的研究中指出，T3、T4可作為評估危重癥患兒預后的一項重要指標。目前，危重癥伴有低T3綜合征患兒在給予甲狀腺素補充治療方面處于初探階段，還有待進一步深入研究。

5 胰島素的分泌變化

胰島素是體內唯一降低血糖的激素。應激狀態下，下丘腦-垂體-腎上腺軸過度興奮，為了維持機體基本代謝所需的能量，在應激反應的最初一段時間內，機體的血糖是升高的，兒茶酚胺的釋放是應激早期血糖升高的主要原因，此時胰島素的分泌相對減少。然而，隨著時間的推移，危重癥患者由于自身過于強烈的長時間的應激反應導致代謝紊亂，糖的生成速率明顯增加，臨床稱之為“應激性高血糖”[22]，此時胰島素的分泌是逐漸恢復正常甚至高于正常的，胰島素水平雖高，但組織對其反應性和敏感性卻降低，出現胰島素抵抗，這又導致血糖的進一步升高，大量研究表明，應激性高血糖的發生與危重病狀態下胰島素抵抗(IR)密切相關[23]。胰島素抵抗是指胰島素的外周靶組織對內源性或外源性胰島素的敏感性和反應性降低，導致生理劑量的胰島素產生低于正常的生理效應[24]。這種現象普遍存在于重癥疾病患者，發生胰島素抵抗時，患者經常出現高血糖和高胰島素血癥并存現象，危重疾病時，發生胰島素抵抗的細胞和分子學機制目前仍不十分清楚，一般認為可能與胰島素受體功能、受體后信號轉導、葡萄糖轉運、細胞內代謝障礙及細胞因子(IL-1，IL-6，TNF-α等)異常有關[25]。Vanden Berge[26]指出應激性高血糖可引起胰島素抵抗，而胰島素抵抗又刺激血糖進一步升高，長時間的高血糖會降低機體免疫功能并增加感染概率及病死率，且胰島素抵抗程度與病情嚴重程度及預后密切相關。已有研究證明，高血糖的促炎效應可能預示著重癥患者的預后不良[27]。因此，對于危重癥患者早期胰島素和血糖的監測十分重要。

6 腦鈉肽的分泌變化

腦鈉肽(BNP)是利鈉肽家族成員之一，主要分布在人體心臟中，且以右心室為主，具有利鈉利尿,降低外周循環阻力減輕心臟負荷,降低冠脈阻力,抑制心肌纖維化防止血栓生成的作用，參與機體的各種病理生理過程的調節。

危重患者血漿BNP受到很多因素的影響，譬如全身炎癥反應綜合征(SIRS)甚至感染性休克時，機體分泌大量的脂多糖和炎癥釋放因子,它除了直接導致心肌損傷外還可以介導BNP的表達[28]，使BNP的分泌增加；當患者處于充血性心力衰竭、急性心肌梗死等心血管急癥時，BNP基因的表達及合成分泌也明顯增加，這可能是機體在疾病狀態下的一種代償和保護。作為一種神經激素調節因子，血漿中BNP水平可敏感的反應左心室功能的變化，其水平的高低與心衰嚴重程度(按紐約心臟學會心功能分級)密切相關[29-30]。但是腎臟功能對BNP水平測定有影響，當腎小球濾過率越低，BNP濃度則越高；因此，對于危重患者BNP水平的測定應該用連續變量，不能僅僅根據單次測定來下結論，同時還要結合患者的臨床表現[31],對于危重癥患者來說，BNP的測定對其確定病情的嚴重性以及預后是十分重要的。

綜上所述，當患者處于危重癥時，機體的下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感-腎上腺髓質系統被激活，導致神經內分泌一系列的改變，在疾病初期這些激素變化是機體為了更好的代償，但同時這些變化也打破了機體內分泌的平衡，當長時間處于這種不平衡狀態下，機體會出現失代償，加重疾病的程度，影響預后，因此，早期監測危重患者內分泌激素變化及給予相應治療是必要的。

[1] Vanden Berghe G,Baxter R C,Weekers F,et al.A par-adoxical gender disxociation within the growth hormone/insu-linlike growth factor I axis cluring prolracteder-itical illness[J].Clin Endocrinol Metab,2000,85:183-192.

[2] Vanden Berghe G,Zegher F,Bonillon R.Acute and prolongedcritical illness as different neuroendocnice paradigms[J].Clin Endocrinol Metab,1998,83:182-184.

[3] 劉鵬，張勝蘭.危重癥患者生長激素分泌而變化及其臨床意義[J].罕少疾病雜志，2004，11(1)：25-27.

[4] Timmins A C,Cotterill A M.Holly M,et al,Critical illness is associated with low circulating concentrations of insulin-like growh factor binding proteins,and induction of an insulin-like growth factor binding prolein-3 prolease [J].Crit Care Med,1996,24:1460-1466.

[5] 張皓，遲茜茜，張小年，等.重度腦外傷急性期后生長激素變化及影響因素[J].中國康復醫學雜志，2010,25(11)：1082-1084.

[6] Christiansen J，Bengtsson B A.Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone adminis-to-ation:statement form the growth hormone reseach society [J].Clin Endocrinol Metab，2001,86:1868-1870.

[7] 吳運芹，薄濤，李正秋，等.危重癥時早產兒促腎上腺皮質激素皮質醇及醛固酮的變化[J].中國小兒急救醫學，2010，17(6)：502-507.

[8] Annane D,Bellissant E,Bollaert O E,et al.Corticosleroids in the treatment of serere sepsis and septic shockinadults;a systematic review[J].JAMA,2009,301(22):2362-2375.

[9] 劉霞，董綺薇.新生兒膿毒癥與腎上腺皮質功能的研究[J].實用兒科臨床雜志，2007，22(18)：631-633.

[10] 沈云琳，董綺薇，張宇鳴，等.呼吸衰竭早產兒腎上腺皮質功能的研究[J].中國新生兒科雜志，2009，24(1)：8-10.

[11] Aucatt S W,Watterberg K L,Shaffer M L,et al.Do cortisol concentrations predict shorttem oucomes inextremely low birth weight infants[J].Pediatrics,2008,122(4)：775-781.

[12] 吳運芹，薄濤，高喜客，等.危重癥早產兒血清皮質醇水平的變化[J].實用兒科臨床雜志，2011，26(2)：119-121.

[13] 曾益華，高連生，黃獻章，等.急性中毒患者血漿腎素血管緊張素Ⅱ醛固酮含量的測定及臨床意義[J].中國危重急救醫學，1995，7(3):209-210.

[14] 鄭孔林，占強，陳濤，等.血清腎素、血管緊張素Ⅱ水平變化和急性胰腺炎嚴重程度的關系[J].實用臨床醫學雜志，2010,14(23):127-129.

[15] 馬忠玉.新生兒低鈉血癥30例臨床分析[J].延安大學學報：醫學科學版，2010，8(1)：59-60.

[16] 郭靜，徐琪新，崇麗英，等.新生兒危重癥伴抗利尿激素異常分泌綜合癥的相關因素分析[J].中國實用兒科雜志，2011，17(11)：665-666.

[17] Warner M H,Becken G J.Mechanisms behind the non-thyroidal illness symdrome:an update [J].Endocrinology,2010,205(1):1-13.

[18] 王秀梅，宋麗潔，張麗萍，等.甲狀腺激素的變化對危重癥轉歸的意義[J].中國急救復蘇與災害醫學雜志，2013,8(12):1104-1106.

[19] 張慧敏，黃鵬，劉麗，等.老年危重癥患者血清甲狀腺激素水平的變化與預后的關系[J].臨床薈萃，2011,26(3)：212-214.

[20] Suzumura H,Nitta A,Tsuboi Y,et al.Thyroxine for transient hypothyroxinemia and cerebral palsy in extremely preterm infants[J].Pediatr Int,2011,53:463-467.

[21] 李琦，賀湘英.血清甲狀腺激素變化與危重患兒預后關系[J].昆明醫學院學報，2008，29(3)：156-159.

[22] 王煥宇，王宏，勾俊龍，等.腦出血后血糖異常升高的臨床特點及意義[J].中國中西醫結合急救醫學，2011,18(2)：86-88.

[23] 何新華，李春盛.危重癥患者的應激性高血糖[J].中華全科醫師雜志，2009，8(3)：1671-1674.

[24] 袁敏，李文俊.危重癥患者應激性高血糖的研究進展[J].當代護士，2009,2(4):2-4.

[25] 郭延召，許樟榮.應激性高血糖的臨床研究進展[J].中華老年多器官疾病雜志，2011,10(4)：294-296.

[26] Vanden Berge G.Beyond diabetes:saving lives with insulin in the ICU[J].Int J Obes,2002,26(s3)：s3-s8.

[27] Roggli E,Britan A,Gattesco S.Involvement of microRNAs in the cytotoxic effects exerted by proinflammatory cytokines on pancreatic beta-cells[J].Diabetes,2010,4:978-986.

[28] 陳瑤，于永慧.氨基末端B型腦鈉肽前體在早期評估危重癥患兒心血管功能障礙中的價值[J].中華兒科雜志，2014,52(2)：149-152.

[29] 陳煉，朱偉達，樓麗娜，等.BNP對判斷心力衰竭嚴重程度及其預后的價值[J].中華心血管雜志，2006,26(4)：640-641.

[30] 殷少華，馬杰.血漿B型腦鈉肽測定在心力衰竭診斷中的應用[J].內科急危重癥雜志，2010,16(3):1007-1024.

[31] 楊田軍，劉寶.腦鈉肽在重癥監護室的應用[J].醫學綜述，2010,16(17)：2673-2675.

(責任編輯：況榮華)

2014-09-02

R335

A

1009-8194(2015)04-0104-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.04.043