骨形態發生蛋白與腫瘤發生發展的研究進展

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骨形態發生蛋白與腫瘤發生發展的研究進展

耿欣宇, 劉冰熔

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院 消化科, 黑龍江 哈爾濱, 150001)

關鍵詞:骨形態發生蛋白; 腫瘤; 研究

骨形態發生蛋白(BMPs)是1965年Urist M等[1]在研究異位骨化組織時發現一種能異位誘導的軟骨和骨形成的蛋白，對其進行分離鑒別并命名。BMPs是轉化生長因子-β(TGF-β)超家族中的一員，具有多種生物學功能，參與調控組織細胞的增殖、分化、趨化和細胞凋亡等，與胚胎的生長發育、組織細胞的衰老和癌變也有密切的聯系[2-3]。BMPs在腫瘤中的同程度表達說明其參與了腫瘤細胞的發生發展。本文就BMPs與腫瘤的發生發展關系進行綜述，進一步闡述二者的關系，為腫瘤的早期診斷、早期治療和預后評價提供理論依據。

1BMPs的信號轉導通路

BMPs是一類低分子量的酸性多肽，廣泛分布于人體多種組織和細胞，目前已經發現的BMPs有20多種亞型，除BMP-1之外，其余均屬于TGF-β超家族。成熟的BMPs的活性形式為二聚體結構，既可由不同成員的兩個不同單體構成異源二聚體，也能由一種成員的兩個相同單體構成同源二聚體。其空間構象主要依靠半胱氨酸的二硫鍵進行維持，每個BMP分子內有三對二硫鍵，并保持一定的生理活性。

BMPs信號通路主要有Ⅰ型和Ⅱ型跨膜絲氨酸-蘇氨酸激酶受體介導，即BMPR-Ⅰ和BMPR-Ⅱ。BMPR-Ⅰ型受體包括BMPR-Ⅰa、BMPR-Ⅰb和ActR-Ⅰa，也分別成為ALK3、ALK6和ALK2，BMPR-Ⅲ型受體包括BMPR-Ⅱ、ActR-Ⅱ和ActR-Ⅱb[4]。BMPs主要通過兩種信號通路進行信號傳導，經典的BMP信號通路為BMP-BMP受體復合物-Smads蛋白三部分組成，BMPs首先與其Ⅱ型受體BMPR-Ⅱ結合，使其磷酸化，然后使BMPR- Ⅰ受體的甘氨酸-蘇氨酸結合域發生磷酸化，并結合形成復合物，激活通路特異的Smads蛋白結合，主要包括Smad1、5和8的信號通路，將細胞外的信號傳遞到細胞核內，參與調控RUNX2和SP7等目的基因的轉錄[5-6]。另外，BPMs與細胞膜上的BMPR-Ⅰ受體結合后，還能繼續與游離的BMPR-Ⅱ進行特異性結合，形成異聚體BISC，再通過橋蛋白XIAP、TABl與TAKl進行間接連接，而TAKl能夠激活MEK3和MEK6，進而激活P38激酶，調控細胞核內的RUNX2、SP7等相關基因的轉錄與翻譯[7-8]。

2BMPs的生物學作用

BMPs廣泛存在于機體的組織和血管中，發揮著不同的生物學作用。在胚胎發育的早期，BMPs能夠引導形成機體的輪廓，確定組織類型，誘導不同部位骨骼結構和支撐連接組織的形成，最終形成正確的器官形態[9-11]。BMPs還能夠影響生物體內骨骼骨折后的修復。正常情況下，來源于造血干細胞的破骨細胞進行骨的吸收，來源于間充質干細胞分泌骨質進行骨的重建，骨吸收和骨形成處于動態平衡狀態，維持著正常的骨重建活動[12-13]。張雨洋等[14]通過觀察下頜骨骨折的手術患者不同時期骨痂組織和正常下頜角骨組織中BMP-2的表達情況，結果發現正常骨組織中沒有BMP-2的表達，而在不同時期骨痂組織中均有不同程度的表達，在骨折后前2周BMP-2水平升高，第2周達到峰值，隨著時間的推移，表達量逐漸下降，說明BMP-2參與骨折的修復。BMPs除了在骨形成中發揮著重要的生物學作用，其在腫瘤性骨組織和軟骨組織，如骨肉瘤、軟骨肉瘤中存在不同程度的表達[15]。王志勇等[16]

通過測定120例骨組織標本中的BMP-2含量，結果發現骨肉瘤組織中的BMP-2表達水平顯著低于良性病變組。近年來的研究發現BMPs在非骨性腫瘤中也存在不同程度的表達。梁立斐等[17]通過測定前列腺癌患者癌變組織和未癌變組織中的BMP-6和BMP-7的表達情況，結果發現前列腺癌組織中的BMP-6和BMP-7蛋白比非前列腺癌組織表達增加，而且前列腺癌組織中BMP-6和BMP-7的表達水平與Gleason評分相關。

3BMPs與腫瘤的發生和發展的關系

大多數的惡性腫瘤在疾病的中晚期才被發現，是導致惡性腫瘤治愈率低和死亡率高的主要原因，如果能夠在病情發生的早期對腫瘤進行篩查和診斷，對于降低其死亡率具有十分重要的意義。因此，需要迫切地尋找新的腫瘤標志物，以實現對惡性腫瘤的早期診斷。理想的腫瘤標志物需要具有較高的特異性，在腫瘤發生的早期能夠將惡性腫瘤與其他疾病進行鑒別診斷[18]。BMPs與多種惡性腫瘤的形成密切相關，如BMP2、4、5、6具有不同程度抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡的作用，研究者們[19-20]希望將BMPs發展成為一種新型的腫瘤標志物，用于腫瘤的早期診斷。張明宇等[21]的研究發現，BMP-2在腦膠質瘤組織中的陽性表達率為78.40%，明顯高于其在正常腦組織中的陽性表達率，而且隨著腫瘤級別的增加，BMP-2的陽性表達率也明顯在升高，說明BMP-2可作為一個腫瘤標志物應用于臨床診斷中，并用來評價腫瘤的嚴重程度。

BMPs的表達與多種腫瘤的發生、發展、轉移和浸潤密切相關，如直腸癌、結腸癌、胃癌、骨肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、腎細胞癌等，發揮著促進或抑制癌細胞增殖的作用[22]。陳雄等[23]采用免疫組化SP法對胰腺癌組織和正常胰腺組織中的BMP4表達情況進行測定，發現胰腺癌組織中的BMP4表達水平明顯高于正常胰腺組織，而且淋巴結轉移的胰腺癌組織的BMP4表達水平明顯高于無淋巴結轉移的胰腺癌組織，說明BMP4與腫瘤的浸潤、轉移有關。Aoki M等[24]通過對胃癌患者BMP-7陽性表達的情況與其臨床病理學特征的關系進行分析，發現55%的胃癌患者BMP-7表達陽性，且BMP-7表達水平與胃癌腫瘤的大小、有無淋巴結累及、淋巴結的侵襲、靜脈的侵襲和組織學分化程度相關。

4BMPs與腫瘤的治療及預后

BMPs在腫瘤的分化、增殖、生長和凋亡中發揮著重要的作用，其能夠降低致瘤因素的表達水平、誘導腫瘤干細胞向正常細胞分化，從而抑制腫瘤的形成。BMPs廣譜的致癌作用為癌癥的治療提供了新的思路[25]。Reguera-Nuez E等[26]將BMP-7植入可生物降解的聚酯微球中制成微球控釋系統，對膠質瘤干細胞的分化進行干預，發現其能夠降低干細胞向膠質瘤細胞的分化。曹相玫[27]研究發現，rhBMP2能夠通過抑制EZH2的活性，促進膠質母細胞瘤腫瘤干細胞向成熟膠質細胞分化，在不損傷周圍細胞的前提下，降低腫瘤細胞的惡性生物學行為。這都為將BMPs用于膠質母細胞瘤的分化治療提供了理論依據。除了對膠質母細胞瘤的分化抑制作用，BMPs對其他的腫瘤如結腸癌、乳腺癌等也有一定的抑制作用。高海晉等人[28]采用酶聯免疫吸附法和放射免疫法對76例惡性腫瘤(包括原發性肝癌、胃癌、胰腺癌、結腸癌和肺癌)患者血清中的BMP2、4、5、6水平進行了檢測，同時與健康體檢者進行比較，結果發現惡性腫瘤組患者血清中的BMP2、4、5、6水平均低于正常對照組，原發性肝癌組患者的4種BMP蛋白水平與其余惡性腫瘤患者的差異具有統計學意義，說明BMP2、4、5、6可能具有抑制腫瘤細胞增長的作用，而且對原發性肝癌具有一定的診斷價值。

BMPs在腫瘤的形成、生長及轉移中的發揮的效應與BMPs亞型、濃度及所作用的細胞、參與的細胞因子等因素密切相關，很難將某一種BMPs亞型或其抑制劑用于所有腫瘤的治療。因此，在將BMPs用于對腫瘤的治療時，需要對BMPs的亞型類型進行慎重的選擇，已達到期望的療效。

BMPs在許多腫瘤中都存在高表達，但隨著腫瘤負荷得下降，致腫瘤性減弱，BMPs的表達亦減弱，因此從理論上講BMPs可作為腫瘤預后的一種標志。徐婷等[29]探討了BMP-4及其信號通路蛋白Smad1和p-Smad1在頭頸鱗癌組織中的表達及其預后的關系發現BMP-4和p-Smad1的表達與患者的預后有關，而Smad1則與患者的預后沒有關系。

5小結

BMPs及其受體廣泛的參與人體中多種腫瘤的發生及發展、轉移和浸潤的過程，但是BMPs家族中不同成員對于腫瘤增殖、凋亡、轉移以及相關生物學功能的作用不完全相同，作用機制也不完全相同，仍需要進一步探究，使其能夠更好的用于對腫瘤的早期診斷、治療和預后評價。

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通信作者:劉冰熔

收稿日期:2015-05-23

中圖分類號:R 73

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)23-237-03DOI: 10.7619/jcmp.201523097