染料木素對肺部疾病治療作用的研究進展

岑慧，李惠(深圳市龍崗區人民醫院，廣東深圳518172)

染料木素對肺部疾病治療作用的研究進展

岑慧，李惠
(深圳市龍崗區人民醫院，廣東深圳518172)

摘要:染料木素屬于異黃酮類化合物，為植物雌激素的一種，其化學結構與內源性雌激素相似。本文總結了染料木素治療哮喘、非小細胞肺癌、肺損傷及肺動脈高壓的相關資料，認為其治療上述疾病的機制可能與雌激素胞膜及胞內受體結合發揮抗氧化、抗腫瘤、減輕炎癥損傷及提高機體的免疫功能等有關。

關鍵詞:肺疾病;染料木素;雌激素

染料木素主要存在于豆科植物，是一種生物合成的抗微生物毒素的前體，屬于異黃酮類化合物，是大豆異黃酮復合物中最簡單的一種。染料木素分子結構與17β-雌二醇類似，因此又被稱為植物雌激素;其具有弱雌激素樣作用，對腫瘤、骨質疏松具有防治作用，并且可以提高機體的免疫功能，廣泛應用于制藥、營養及保健品等領域。近年研究表明，染料木素在哮喘、非小細胞肺癌及肺損傷的治療中有一定的肺保護作用。本文就染料木素對肺部疾病的治療作用作一綜述。

1　對哮喘的治療作用

研究發現，在日常生活中調整飲食結構，增加大豆異黃酮的攝入有助于哮喘的控制［1］。國外一項大豆異黃酮攝入量對肺功能及哮喘控制影響的前矚性、多中心研究結果顯示，每天低、中、高水平攝入大豆異黃酮者，其基線一秒用力呼氣容積( FEV1)分別為2.26、2.53及2.47 L，不攝入或低水平攝入者FEV1基線明顯低于中、高水平攝入者。隨訪6個月，54%的不攝入或低水平攝入者出現哮喘控制不佳，包括吸入支氣管擴張劑次數增多、必須全身使用糖皮質激素等;中、高水平攝入者分別為35%、40%［2］。

Kalhan等［3］研究發現，每天補充100 mg的染料木素，持續4周后，哮喘患者呼出氣體中的NO比例增加18%，體外白細胞三烯C4合成下降33%，可能是與阻斷p38有絲分裂原激活蛋白激酶和其下游區靶點MAPKAP-2磷酸化，從而阻斷5-脂肪氧化酶膜轉位有關。染料木素可抑制急性發作期哮喘患者外周血單個核細胞中NF-κB及TNF-α的高表達，從而減輕患者體內氧化應激反應，緩解哮喘癥狀［4］。染料木素能降低支氣管哮喘豚鼠細支氣管灌洗液中的嗜酸性粒細胞、淋巴細胞數目以及支氣管哮喘豚鼠肺組織IL-4表達，下調肺組織中蛋白酪氨酸激酶JAK1的表達，從而阻斷JAK/STAT信號傳導途徑抑制哮喘的炎癥反應，預防支氣管重塑［5］。

染料木素還與其他酪氨酸激酶抑制劑如金轉

停、TyrphostinAG1478等一樣，對氣管上皮細胞生長具有抑制作用，且呈時間和濃度依賴性，能減少哮喘大鼠氣道上皮下Ⅰ、Ⅲ型膠原沉積，對哮喘氣道重構具有一定的防治作用。染料木素能通過抑制表皮生長因子受體的活化來降低氣道黏蛋白MUC5AC的表達，抑制支氣管哮喘豚鼠肺組織表皮生長因子誘導的酪氨酸磷酸化，減輕卵清蛋白誘導的氣道高反應性，阻斷酪氨酸激酶信號級聯途徑，對過敏性氣道炎癥有潛在的治療價值［6～8］。

2　對肺癌的治療作用

近年研究發現，某些食物及中藥的化學成分具有抗腫瘤作用，其中大豆所含的大豆異黃酮類化合物因其毒性低、抗癌作用顯著，逐漸引起人們的廣泛關注。田甜甜等［9］研究發現，染料木素可引起小細胞肺癌H446細胞發生藥物濃度相關性增殖抑制、凋亡增加以及G2/M期細胞周期阻滯，此過程伴隨叉頭框轉錄因子家族成員FoxM1及其靶基因survivin、cyclin B、cdc 25B的表達降低和p21表達增加，從而發揮抗腫瘤作用。

人肺腺癌細胞株A549細胞經染料木素處理3 d后，細胞穿透基底膜的能力受到抑制，侵襲能力下降;細胞聚合型骨架蛋白的聚合更明顯，并且表現出一定的劑量依賴性，使細胞趨化運動能力降低;而A549細胞的基質金屬蛋白酶-2( MMP-2)、MMP-9和基質金屬蛋白酶組織抑制劑( TIMP-1)基因表達都有一定程度的上升，但TIMP-1的上升程度更為明顯，提示染料木素可通過誘導TIMP-1基因表達增加來抑制A549細胞降解細胞外基質，起到抗腫瘤的作用［10］。Gadgeel等［11］發現，染料木素對非小細胞肺癌細胞系H1650、H1781和H3255均有抑制生長和加速凋亡的作用，且與gefitinib、erlotinib結合后，可增強兩者的細胞凋亡作用，這種抗腫瘤作用可能是通過抑制表皮生長因子受體、pAkt、環氧化酶2 ( COX-2)和前列腺素E2( PGE2)的表達以及下調NF-κB來實現的。

3　對放射性及呼吸機相關性肺損傷的治療作用

研究證實，染料木素具有廣泛的生物學活性，能夠有效地防護放射性肺炎，是一種值得深入研究的輻射防護劑［12］。研究表明，小鼠接受8 MV劑量的X線全胸照射后，給予200 mg/kg染料木素皮下注射，可有效減輕肺組織炎癥及纖維化程度，并降低轉化生長因子-β1( TGF-β1)和羥脯氨酸水平，達到與氨磷汀類似的療效，具有明顯的輻射防護作用［13］。預先給予染料木素可以使內毒素( LPS)誘導的急性肺損傷大鼠肺泡灌洗液中總蛋白及肺濕干重比降低，并顯著降低LPS所致肺泡灌洗液中的中性粒細胞數目，降低肺泡灌洗液及肺組織勻漿髓過氧化物酶、丙二醛以及TNF-α的升高幅度，下調細胞間黏附分子-1 mRNA表達、上調肺組織血紅素氧合酶-1 mRNA表達，達到減輕LPS誘導的大鼠急性肺損傷的效果［14，15］。

染料木素對呼吸機所致的肺損傷也具有較好的保護作用，其機制也可能與抑制效應細胞在肺組織的聚集、激活以及下調肺組織TNF-α表達有關［16］對分次放射治療的C3H/HeJ小鼠給予染料木素，能減少小鼠50%的微核損傷、22%的巨噬細胞聚集和28%的膠原沉積，從而減輕放射性治療所致的肺纖維化，同時對肺炎所致的呼吸頻率和病死率增加也有一定降低作用［17］。

Calveley等［18］以接受18 Gy( 0.5 Gy/min)全肺放射的SD大鼠為研究對象，應用染料木素治療28周后檢測微核DNA損傷，并用免疫組化法檢測肺組織IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β以及氧化應激產物( 8-OHdG)、丙二醛和膠原表達;結果發現肺炎期的呼吸急促癥狀能被染料木素改善，且致死現象延遲了50～80 d，炎性因子IL-1β、TNF-α和TGF-β和膠原表達明顯降低，氧化應激反應程度減輕。28周后，在存活的大鼠中可見到DNA損傷保護現象，表明染料木素對放射性肺損傷具有一定保護作用，可降低肺纖維化程度，但是其對病死率無改善作用。該結果與Mahmood等［19］的研究結果大致相同。

4　對肺動脈高壓的治療作用

肺動脈高壓是以肺動脈血壓升高、肺血管重塑及右心室肥大為特征的一種疾病，其發病機制至今仍未完全明確，延緩肺動脈高壓發展是其治療的主要目的。張玉坤等［20］觀察了低劑量［20 μg/( kg· d)］及高劑量［80 μg/( kg·d)］染料木素對野百合誘導的肺動脈高壓大鼠肺組織的影響，發現兩種劑量的染料木素均能降低大鼠平均肺動脈壓和右心室肥厚指數，并改善野百合所致的肺小動脈內皮細胞損傷、平滑肌細胞增生及血紅素氧合酶-1下降，且高劑量組改善更明顯。提示染料木素能緩解野百合誘導的肺動脈高壓，其機制可能與染料木素的雌激素樣心血管保護作用有關。對于慢性栓塞性肺動脈高壓，染料木素能減緩大鼠栓塞后的肺動脈高壓、肺血管重塑及右心肥厚，其機制可能與上調肺組織一氧化氮合酶的水平有關。而對于慢性缺氧所致的肺動脈高壓，染料木素能減輕慢性缺氧性大鼠肺動脈管壁增厚及血管腔狹窄程度，降低肌型動脈百分比，并

明顯下調肺動脈平滑肌增殖細胞核抗原的表達;提示染料木素可以顯著抑制慢性缺氧性肺血管結構的改建，此機制可能與染料木素抑制酪氨酸激酶的活性有關［21］。

綜上所述，染料木素對肺部疾病治療作用的研究已從組織學逐漸深入到細胞、分子和基因水平，顯示染料木素能多方面、多靶點、通過不同機制起到治療肺部疾病及保護肺組織的作用，但目前研究多集中在動物模型或體外細胞實驗方面，臨床研究大多處于前期階段，對染料木素的體內臨床研究仍需要進一步廣泛、深入的探索，以期得到更多有價值的信息。

參考文獻:

［1］Bime C，Wei CY，Holbrook J，et al.Association of dietary soy genistein intake with lung function andasthma control: a post-hoc analysis of patients enrolled in a prospective multicentre clinical trial［J］.Prim Care Respir J，2012，21( 4) : 398-404.

［2］Varraso R，Camargo CA Jr.Can dietary interventions improve asthma control［J］.Prim Care Respir J，2012，21( 4) : 367-368.

［3］Kalhan R，Smith LJ，Nlend MC，et al.A mechanism of benefit of soy genistein in asthma: inhibition of eosinophil p38-dependent leukotriene synthesis［J］.Clin Exp Allergy，2008，38( 1) :103-112.

［4］Liu XJ，Zhao J，Gu XY.The effects of genistein and puerarin on the activation of nuclear factor-kappaB and the production of tumor necrosis factor-alpha in asthma patients［J］.Pharmazie，2010，65 ( 2) : 127-131.

［5］羅卿，譚小武，何振華，等.支氣管哮喘豚鼠肺組織中蛋白酪氨酸激酶JAK1及白細胞介素-4的表達［J］.實用醫學雜志，2008，24( 16) : 2757-2759.

［6］龍懷聰，王曾禮，肖邦榕，等.酪氨酸激酶抑制劑對哮喘氣道重構的影響［J］.四川大學學報(醫學版)，2005，36( 1) : 39-42.

［7］Duan W，Kuo IC，Selvarajan S，et al.Antiinflammatory Effects of Genistein，a Tyrosine Kinase Inhibitor，on a Guinea Pig Model of Asthma［J］.Am J Respir Crit Care Med，2003，167( 2) :185-192.

［8］Gao F，Wei D，Bian T，et al.Genistein Attenuated Allergic Airway Inflammation by Modulating the Transcription Factors T-bet，GATA-3 and STAT-6 in a Murine Model of Asthma［J］.Pharmacology，2012，89( 3-4) : 229-236.

［9］田甜甜，李際盛，王亞偉，等.染料木黃酮在小細胞肺癌H446細胞中通過抑制FoxM1通路發揮抗腫瘤作用［J］.山東大學學報(醫學版)，2013，51( 6) : 44-48.

［10］劉士君，方長清，李建華，等.蛋白酪氨酸激酶抑制劑Genistein抑制肺癌細胞A549體外侵襲作用的研究［J］.微生物學雜志2009，29( 6) : 88-93.

［11］Gadgeel SM，Ali S，Philip PA，et al.Genistein enhances the effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor and inhibits nuclear factor kappa B in nonsmall cell lung cance cell lines［J］.Cancer，2009，115( 10) : 2165-2176.

［12］Zhou Y，Mi MT.Genistein stimulates hematopoiesis and increase survival inirradiatedmice［J］.J Radiat Res ( Tokyo)，2005，46 ( 4) : 425-433.

［13］夏蕾，熊艷麗，羅維，等.染料木黃酮對輻射損傷小鼠肺纖維化的防護作用［J］.第三軍醫大學學報，2012，34( 21) : 2149-2153.

［14］李興旺，董晟，謝玉波，等.三羥異黃酮保護內毒素誘導急性肺損傷實驗研究［J］.中國醫師雜志，2006，8( 11) : 1491-1494.

［15］李興旺，曾邦雄，徐濤，等.三羥異黃酮預先給藥對內毒素誘導大鼠急性肺損傷的保護作用［J］.中華麻醉學雜志，2005，25 ( 11) : 820-823.

［16］馮丹，姚尚龍，武慶平，等.酪氨酸蛋白激酶抑制劑對大鼠呼吸機所致肺損傷的保護作用［J］.中國藥理學通報，2007，23( 3) : 370-373.

［17］Para AE，Bezjak A，Yeung IW，et al.Effects of genistein follow ing fractionated lung irradiation in mice［J］.Radiother Oncol 2009，92( 3) : 500-510.

［18］Calveley VL，Jelveh S，Langan A，et al.Genistein can mitigate the effect of radiation on rat lung tissue［J］.Radiat Res，2010 173( 5) : 602-611.

［19］Mahmood J，Jelveh S，Calveley V，et al.Mitigation of radiation induced lung injury by Genistein and EUK-207［J］.Int J Rdiat Bi ol，2011，87( 8) : 889-901.

［20］張玉坤，王導新，朱濤，等.染料木黃酮通過上調血紅素氧合酶1表達減緩野百合誘導的大鼠肺動脈高壓［J］.南方醫科大學學報，2012，32( 2) : 151-154.

［21］李曉莉，高鈺琪，劉福玉，等.染料木黃酮對慢性缺氧性肺血管結構改建的干預作用［J］.中國藥理學通報，2004，20( 11) : 1257-1261.

·經驗交流·

收稿日期:( 2014-12-07)

基金項目:深圳市科技研發資金知識創新計劃項目( JCYJ2014041412 3607244)。

文章編號:1002-266X( 2015) 32-0105-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R563

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.32.045