糖尿病心肌病血清標志物的研究進展

糖尿病心肌病血清標志物的研究進展

孫曉慧1,2，牟艷玲2,3

(1濟南大學(xué)，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟南 250062；2山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所；3山東省罕少見病重點實驗室)

摘要：糖尿病心肌病是糖尿病一種嚴重的并發(fā)癥，是造成患者死亡的重要原因之一。本文總結(jié)了血管緊張素Ⅱ、糖化血紅蛋白、肌鈣蛋白、C-反應(yīng)蛋白、8-羥基脫氧鳥苷、腫瘤壞死因子-α、利鈉肽激素、結(jié)締組織生長因子等多種血清標志物對糖尿病心肌病的早期診斷及預(yù)后評價的研究現(xiàn)狀，認為對糖尿病患者進行上述血清標志物的檢測可為糖尿病心肌病的早期診斷與治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：糖尿病心肌病；血清標志物；早期診斷；預(yù)后評價

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.41.040

中圖分類號：R587.1;R542.2

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)41-0096-03

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(3701022)；山東省中青年科學(xué)家獎勵基金(BS2013SW008)。

收稿日期：(2015-06-01)

糖尿病心肌病(DC)是糖尿病一種嚴重的并發(fā)癥，是造成糖尿病患者死亡的重要原因[1,2]。大量研究表明，DC是一種獨立的病理生理狀態(tài)，早期表現(xiàn)為無癥狀的心肌舒張功能障礙，最終將發(fā)展為有癥狀的充血性心力衰竭，嚴重危及患者生命。糖尿病心肌病早期無任何的臨床癥狀及體征，各種常規(guī)檢查(如心電圖、胸片等)亦少見陽性表現(xiàn)。因此，研究糖尿病心肌病的早期診斷的可行方法尤為重要。為此，本文就幾種血清標志物在糖尿病心肌病早期診斷的研究進展進行綜述。

1血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)

理論上講，修復(fù)微血管損傷、調(diào)控微血管生成可以改善胰腺微循環(huán)進而達到治療DC的目的，血管生成受血管生成促進因子和血管生成抑制因子即“血管生成開關(guān)”的嚴密調(diào)控[3]。大量研究表明，AngⅡ在血管生成過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，是防治DC的重要靶標[4,5]。糖尿病時心肌局部交感神經(jīng)活動增強，激活心臟腎素-血管緊張素系統(tǒng)。過度激活的AngⅡ在糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。有研究提示，大鼠在糖尿病發(fā)生10～12周時有心肌細胞增生肥大和心肌細胞間質(zhì)膠原沉積，此時心肌局部AngⅡ水平已明顯升高，血漿AngⅡ水平也從發(fā)病3個月開始升高。也有研究證明，大鼠心肌組織內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和AngⅡ濃度在糖尿病發(fā)生30 d時增高。這說明心肌組織中AngⅡ水平升高可能參與糖尿病早期的心肌病變過程。有研究顯示，大鼠誘導(dǎo)發(fā)生糖尿病3 d后心肌細胞凋亡達高峰，同時血清AngⅡ、腎素、AT1水平升高，而ACE和AT2水平不變；使用AT1拮抗劑能抑制AT1和血管緊張原，從而減少AngⅡ的生成和細胞凋亡。因此，糖尿病心肌病應(yīng)定期進行血清AngⅡ檢測。

2糖化血紅蛋白(HbA1c)

HbA1c是血液中的葡萄糖游離醛基與血紅蛋白游離氨基間的非酶縮合產(chǎn)物，其形成過程雖然緩慢，但是作為一個不可逆轉(zhuǎn)的合成過程，具備一定的持續(xù)性，合成速率與紅細胞所處環(huán)境中糖濃度呈正比。HbA1c是一項糖尿病篩選、診斷、血糖控制、療效考核的金標準。糖尿病患者外周血HbA1c會出現(xiàn)不同程度的增高，HbA1c水平變化可以在一定程度上反映糖尿病患者病情的改變以及并發(fā)癥的發(fā)生[6]。有研究表明，糖尿病模型組大鼠較對照組及治療組心肌受損明顯，且血清HbA1c隨病程的延長呈上升趨勢，提示HbA1c對DC早期診斷具有重要意義。趙榕等[7]研究顯示，糖尿病心肌病組血清HbA1c水平明顯高于單純糖尿病組，提示血清HbA1c與糖尿病心肌病關(guān)系密切，糖尿病患者定期進行HbA1c檢測，可及早發(fā)現(xiàn)心肌病變，盡早治療。

3心肌肌鈣蛋白(cTnI)

在心臟疾病的診治中，cTnI是重要的標志物。cTnI由于獨特的氨基酸序列而具有較高的心肌特異性，敏感性好，可敏感測出小灶性可逆性心肌損傷存在，迄今仍是心肌損傷最特異的標志物，是臨床用于診斷早期心肌損傷及心肌梗死的理想生化指標。另外，cTnI是早期診斷急性心肌梗死的敏感、快速、可靠的指標。王鳳杰等[8]觀察可見，8周末糖尿病組大鼠心臟體積增大，左心室壁肥厚，免疫熒光定量檢測cTnI水平較正常對照組明顯升高，提示糖尿病早期心肌損害，且cTnI水平可作為DC早期診斷的參考指標。另外，通過對比單純糖尿病患者、糖尿病心肌病患者及正常人血清cTnI水平發(fā)現(xiàn)，單純糖尿病患者及糖尿病心肌病患者血清cTnI水平均高于正常人，且糖尿病心肌病患者cTnI水平升高更顯著，說明存在心肌病變，提示臨床cTnI測定可監(jiān)測糖尿病患者的早期心肌病變，有利于糖尿病心肌損害的早期診斷及治療。

4C-反應(yīng)蛋白(CRP)

血清 CRP是較敏感的心血管事件預(yù)測因子，對心血管事件發(fā)生的預(yù)測及治療預(yù)后判斷有重要價值。CRP升高是冠心病(CHD)發(fā)生、發(fā)展的危險因素之一，它與CHD嚴重程度呈正相關(guān)，是CHD診斷的常規(guī)指標[9]，對預(yù)后判斷有一定價值。糖尿病患者的CRP較正常人偏高，提示體內(nèi)有炎癥活動，支持了糖尿病可能是細胞因子介入的炎癥反應(yīng)，是一種免疫性疾病的假說。有研究表明，無論臨床上是否有癥狀，是否有心功能障礙，患者CRP水平均較正常人明顯升高，能在一定程度上反映心肌損傷的情況并預(yù)示并發(fā)感染的傾向。包海林等[10]通過對比健康對照組、單純糖尿病組、糖尿病心肌病組及糖尿病合并冠心病組得到結(jié)論，糖尿病合并冠心病組CRP水平最高，是單純糖尿病組3倍以上，糖尿病心肌病組CRP水平次之，是單純糖尿病組2倍以上，提示CRP可作為DC診斷的敏感的血清學(xué)標記物。

58-羥基脫氧鳥苷酸(8-OHdG)

血中8-OHdG是反映氧化應(yīng)激和DNA氧化損傷的一個重要標志物[11]，DNA的氧化損傷與心力衰竭發(fā)病機制密切相關(guān)。有研究提示，在冠心病患者中隨著血清8-OHdG水平升高，患者的心力衰竭程度加重，8-OHdG水平較高患者有更高心血管事件發(fā)生的危險，8-OHdG可作為判定心力衰竭患者預(yù)后的危險因子[12]。有研究表明，糖尿病患者8-OHdG處于高水平狀態(tài)，表明長期的高血糖更容易加劇細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激，高水平的8-OHdG在血管內(nèi)皮的損傷中起著重要作用，高濃度葡萄糖促使細胞凋亡及DNA的氧化應(yīng)激損傷，這些效應(yīng)促使糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展，引起嚴重的糖毒性效應(yīng)，從而進一步促使糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。有研究表明，糖尿病心肌病患者血清8-OHdG水平明顯高于單純糖尿病患者，提示糖尿病心肌病的發(fā)病與8-OHdG有關(guān)。

6腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

臨床研究發(fā)現(xiàn)TNF-α與CHD病變嚴重程度關(guān)系密切[13]。典型斑塊中TNF-α陽性率為88%，輕度病變中TNF-α陽性率為45%，正常組織中為0，因此TNF-α與冠心病的進程密切相關(guān)。楊海玉等[14]研究對比糖尿病模型組及正常組大鼠發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠心肌病理形態(tài)明顯改變，同時免疫組化法檢測顯示心肌TNF-α表達亦明顯增加，說明TNF-α與糖尿病心肌病關(guān)系密切。另外，通過對比胰島素抵抗組、糖尿病組及正常組大鼠的TNF-α發(fā)現(xiàn)，早在糖尿病前期，胰島素抵抗階段，不僅TNF-α的表達增加，心肌超微結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變。而相關(guān)分析顯示，TNF-α的表達水平與糖尿病心血管并發(fā)癥的主要危險因素指標如血脂、血糖呈顯著正相關(guān)，與胰島素敏感指數(shù)ISI呈顯著負相關(guān)。表明動態(tài)檢測血清TNF-α水平可作為臨床檢測糖尿病病情變化及早期診斷DC的指標之一。

7利鈉肽激素

7.1心鈉素(ANP) 在某些心臟疾病的早期，循環(huán)中ANP水平可以反映早期心功能障礙即無癥狀性左心室功能障礙的存在和嚴重程度；此外，血漿ANP水平與血流動力學(xué)參數(shù)間的相關(guān)性已經(jīng)在慢性心力衰竭的相關(guān)研究中得到證實。有研究顯示，糖尿病并發(fā)DC時血清ANP水平明顯升高，可能作為一種自身保護機制，擴張血管、改善心肌血供和能量代謝，通過對ET的拮抗緩解心臟肥厚的進展。張慶凱等采用脈沖多普勒超聲心動圖和放射免疫分析方法分別進行心臟結(jié)構(gòu)、心功能及血漿ANP水平檢測，證實DC無左心室肥厚時ANP質(zhì)量比正常對照組明顯升高，并與左心房內(nèi)徑及左心室質(zhì)量指數(shù)呈明顯正相關(guān)，因此測定DC患者血漿ANP質(zhì)量濃度可作為判斷早期糖尿病心肌病的參考指標。

7.2腦鈉素(BNP) BNP主要由心室肌細胞分泌，廣泛分布于心、腦、肺、腎等組織，具有擴張血管、利尿、利鈉，抑制RAS等廣泛的心血管作用，并特異地調(diào)節(jié)心室的收縮功能和壓力負荷。刺激BNP分泌的主要因素是容量負荷增加引起的心室壓力的改變及室壁張力的增加。正常狀態(tài)下BNP在心室儲備很少，輕度的心室負荷增加即可使其合成增加。BNP是多種心臟疾病診治的重要參考指標。潘曉栗等[15]對35例慢性心力衰竭(CHF)患者進行血漿BNP水平測定，心力衰竭程度越嚴重BNP水平越高，血漿BNP水平為CHF的診斷和分析提供了一個客觀指標，也對判斷疾病嚴重程度及評估預(yù)后具有重要的臨床價值。另外，BNP可作為早期診斷AMI的血漿標志物，特別是在AMI發(fā)作1～4 h，可以預(yù)測梗死面積大小[16]。糖尿病心肌病患者在收縮功能正常無心肌肥厚時，已發(fā)生舒張早期功能障礙，患者的血漿BNP水平在單純舒張功能不全早期已升高，且水平隨著心臟舒張功能障礙程度的加重而逐漸升高，與E/A及LVEF等有很好的相關(guān)性[17]，提示BNP質(zhì)量濃度可反映糖尿病患者無癥狀左室功能障礙。因此，2型糖尿病患者血清BNP水平可作為判斷早期糖尿病心肌病的參考指標。

8 結(jié)締組織生長因子(CTGF)

CTGF是一種富含半胱氨酸的多肽，具有促進成纖維細胞趨化、活化、增殖以及促胞外基質(zhì)產(chǎn)生、積聚等功能，在纖維化的發(fā)病過程中起著重要作用。CTGF基因?qū)偌纯淘缙诨颍瑔幼雍D(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)應(yīng)答元件，可被TGF-β選擇性誘導(dǎo)激活，并作為其下游介質(zhì)促進膠原合成，可刺激成纖維細胞增殖和分泌膠原的生長因子，因此CTGF是檢測體內(nèi)纖維化的有效指標[18]。CTGF的檢測可能是判斷心肌纖維化預(yù)后的一個有用指標，其水平增加往往先于心肌纖維化的臨床癥狀，可預(yù)測心肌纖維化患者的疾病進展[19]。心肌纖維化是糖尿病心肌病的特征性改變，CTGF作為一種致纖維化因子，同時通過促進細胞有絲分裂、調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的合成、調(diào)節(jié)細胞周期的限制點等機制參與DC的發(fā)生。有研究表明，CTGF和TGF-β在8周的糖尿病小鼠心臟表達增加2~4倍，2~8周糖尿病大鼠心臟的CTGF也同樣表達增加。李欣等[20]研究顯示，CTGF在正常對照組大鼠心肌細胞的胞質(zhì)中有弱表達，而糖尿病組4、8周CTGF mRNA表達是對照組的1.6倍和2.1倍，提示早期DC形成過程中CTGF表達顯著上調(diào)，此對DC的診斷和預(yù)后評價有重要的臨床意義。

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