結直腸癌合并2型糖尿病患者凝血及纖溶指標的變化

趙立杰，許丹丹，劉蕊，孫遨(天津醫科大學研究生院，天津300070;天津市人民醫院)

結直腸癌合并2型糖尿病患者凝血及纖溶指標的變化

趙立杰1，許丹丹1，劉蕊2，孫遨2
(1天津醫科大學研究生院，天津300070;2天津市人民醫院)

摘要:目的觀察結直腸癌(CRC)合并2型糖尿病(T2DM)患者凝血和纖溶功能的變化，為CRC合并T2DM患者血栓的預防和治療提供理論依據。方法選取CRC合并T2DM患者72例、單純CRC患者86例及結直腸良性病變患者(對照組) 97例，分別檢測其術前血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-dimer)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平，對可能引起FIB和D-dimer增高的相關因素進行多因素Logistic回歸分析。結果CRC合并T2DM組和CRC組TG、TC、LDL、VLDL、FIB、D-dimer水平均高于對照組(P＜0.05或＜0.01)。CRC合并T2DM組的FIB、D-dimer、FPG、TG、VLDL均高于CRC組(P＜0.05或＜0.01)。多因素Logistic回歸分析顯示，與對照組比較，CRC組的FIB和D-dimer水平升高風險增加(OR值分別為11.012和14.944)，而CRC合并T2DM組FIB和D-dimer水平升高風險增加更明顯(OR值分別為16.891和21.899)。結論CRC合并T2DM患者血液處于高凝狀態，治療時應注意采用抗凝藥物預防癌癥相關血栓性疾病的發生。

關鍵詞:結腸腫瘤;直腸腫瘤;糖尿病，2型; D-二聚體;纖維蛋白原

研究顯示，結直腸癌(CRC)患者的纖維蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-dimer)水平顯著增高，患者血液呈高凝狀態，易形成血栓［1］，適當進行抗凝治療能有效減少癌癥相關靜脈血栓并發癥的發生［2，3］;而且，FIB和D-dimer水平能夠預測CRC患者的分期、轉移、術后生存［4～6］。另有研究顯示，2型糖尿病(T2DM)患者的FIB、組織因子(TF)及各種凝血酶顯著增高，血液也呈高凝狀態［7，8］。目前對CRC合并T2DM患者的凝血和纖溶情況的研究甚少，為此，本研究探討CRC合并T2DM患者的凝血和纖溶功能的變化情況，以期為CRC合并T2DM患者血栓的預防和治療提供理論依據。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取天津市人民醫院2013年3月～2014年7月收治住院的CRC合并T2DM患者72 例(A組)、單純CRC患者86例(B組)。A組男43例、女29例，年齡(66.75±10.06)歲，其中直腸癌45例、結腸癌27例。B組男54例、女32例，年齡(64.34±9.52)歲，其中直腸癌61例、結腸癌25例。結直腸癌均經手術或腸鏡活檢病理組織檢查明確診斷，排除家族性腺瘤性息肉病、結直腸多發性息肉、肛管癌。2型糖尿病的診斷醫院至少為二級以上醫院，診斷標準參照WHO 1999年提出的診斷和分型標準，并排除1型糖尿病。以上患者均排除有嚴重外傷史、潰瘍病病史、血液呈高凝狀態疾病患者，以及具有臨床體征的心血管或外周血管病患者、近期服用阿司匹林等抗凝藥物的患者。另選擇同期入院年齡、性別與以上兩組相匹配的結直腸良性病變患者97例作為對照(C組)，男48例、女49例，年齡(64.34±9.52)歲。以上三組間性別、年齡構成比較無統計學差異(P＞0.05)。

1.2檢測方法三組分別于入院后第2天清晨空腹采靜脈血8 mL，取4 mL枸櫞酸鹽抗凝，離心取上層血漿，采用StagoR全自動血凝分析儀分別檢測血漿PT、APTT、TT、FIB和D-dimer;另4 mL離心取上清，用雅培全自動生化分析儀(ARCHITECT C16000)檢測患者空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平。以上檢測嚴格按照說明書操作。

1.3統計學方法采用SPSS17.0統計軟件。計量資料用珋x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用LSD-t檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗;多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1三組血糖、血脂及凝血指標比較見表1。

表1　三組血糖、血脂及凝血指標比較(±s)

注:與C組比較;#P＜0.05，*P＜0.01;與B組比較，☆P＜0.05，ΔP＜0.01。

檢測指標　A組(n=72)　B組(n=86)　C組(n=97) FPG(mmol/L)　7.92±2.58*Δ0.27±0.08 5.51±0.75　5.28±0.43 TC(mmol/L)　4.89±1.34*　4.79±0.96*　4.40±0.71 TG(mmol/L)　1.59±0.84*Δ　1.28±0.56*　1.03±0.42 LDL(mmol/L)　3.03±0.94*　3.02±0.61*　2.77±0.44 VLDL(mmol/L)　0.73±0.37*Δ　0.57±0.23*　0.47±0.19 PT(s)　12.91±0.80　13.11±1.31　13.12±0.58 APTT(s)　34.70±4.05　35.01±3.10　34.67±2.75 TT(s)　16.16±1.07　16.31±0.99　16.26±0.67 FIB(g/L)　4.22±0.91*Δ　3.77±0.81*　3.07±0.43 D-dimer(mg/L)　0.49±0.38＊☆　0.35±0.21#

2.2FIB和D-dimer的多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析顯示，調整性別、年齡、TC、TG、LDL、VLDL等指標后，與C組比較，A組(OR=16.891，95%CI: 7.098～40.191，P＜0.01)和B組(OR=11.012，95% CI: 4.995～24.277，P＜0.01) FIB水平升高的風險增加; A組(OR=21.899，95% CI: 7.061～67.913，P＜0.01)和B組(OR=14.944，95%CI: 4.954～45.081，P＜0.01) D-dimer水平升高的風險增加。

3　討論

FIB是一種能影響許多細胞生理過程的多功能蛋白質，在腫瘤形成階段，FIB在細胞外基質中作為支架，連接生長因子和腫瘤細胞，形成腫瘤間質結構，調節腫瘤細胞的侵入和惡性轉化。另外，腫瘤細胞通過與成纖維細胞生長因子結合自身也能釋放FIB。腫瘤細胞還能夠將FIB和其他一些蛋白膠黏劑釋放入細胞外基質，與生長因子結合，參與細胞黏附，增殖，遷移和血管生成過程中的反應，促進腫瘤細胞的生長［9］。而且，某些惡性腫瘤細胞還能刺激肝細胞產生過多的FIB［10］。D-dimer是交聯纖維蛋白溶解的產物，它的升高特異性地反映繼發性纖溶活性的增強，是體內高凝狀態和纖溶亢進的分子標志物之一。惡性腫瘤患者血漿D-dimer水平增高，一方面可能是由于惡性腫瘤細胞具有高水平的纖維蛋白溶酶激酶活性，激活纖溶酶，誘發局部纖維蛋白溶解所致;另一方面可能是由于癌細胞能分泌大量尿激酶型纖維蛋白原激活物，導致局部纖維蛋白溶解，D-dimer水平升高［11］。此外，依賴組織因子的外源性凝血途徑和非組織因子性的腫瘤促凝血素也是引起D-dimer升高的原因之一。腫瘤細胞能夠表達TF，體內的單核細胞和血管內皮細胞也能表達TF，高表達的TF能夠啟動外源性凝血途徑;而大腸癌組織產生的非組織因子性的腫瘤促凝血素是一種含量很高的凝血前體物質，可引起腫瘤的高凝狀態［12］。凝血系統啟動后，伴隨的就是纖溶系統的激活，產生大量的D-dimer。

研究發現，高血糖和高胰島素血癥能夠激活組織因子凝血途徑，T2DM患者的單核細胞TF mRNA、凝血因子Ⅶ、Ⅷ水平都顯著高于對照組。此外，慢性高血糖還可使體內多種蛋白發生糖基化，使其功能發生改變，刺激巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子和IL-1，后兩者可促進凝血酶的產生、激活凝血因子X，促進高凝狀態的產生［13］。本研究發現，CRC合并T2DM患者的TG和VLDL水平顯著高于單純CRC和良性病變患者，顯示TG和VLDL也可能是CRC合并T2DM患者凝血增強的原因之一。TG能夠激活凝血因子Ⅷ，增加凝血因子Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原的水平，促進血小板聚集釋放及LDL的氧化，使血液處于高凝狀態［13］。此外，脂質對血管內皮細胞有較大的破壞作用，破壞的血管內皮細胞使血小板機能亢進，纖維蛋白溶解系統降低，FIB水平增高，引起血管壁浸潤，血黏度增高，形成血栓性疾病［10］。與良性病變患者比較，CRC患者FIB和D-dimer水平都顯著增高，其FIB和D-dimer升高風險分別增加11倍和14倍，與王俊峰等［12］研究結果一致，此外，本研究CRC合并T2DM患者的血漿FIB和D-dimer水平顯著高于CRC患者，與良性病變患者比較，其FIB和D-dimer升高風險分別增加17倍和22倍。

綜上所述，CRC合并T2DM患者的血漿FIB和D-dimer水平顯著高于CRC患者，其血液的高凝狀態及血栓形成的風險也明顯增加。因此對于CRC合并T2DM患者這一高危人群，檢測術前FIB和D-dimer水平對術后血栓的預防及抗凝治療有著十分重要的臨床意義。

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(收稿日期:2015-03-13)

通信作者:劉蕊

基金項目:天津市衛生局重點攻關項目(12KG104)。

文章編號:1002-266X(2015)21-0030-03

文獻標志碼:B

中圖分類號:R735.3; R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.011