乳腺癌發生發展相關蛋白研究進展

張振濤，劉兆華，杜東梅(廊坊市人民醫院，河北廊坊065000;廊坊衛生職業學院)

乳腺癌發生發展相關蛋白研究進展

張振濤1，劉兆華2，杜東梅2
(1廊坊市人民醫院，河北廊坊065000;2廊坊衛生職業學院)

摘要:乳腺癌發生發展是一個復雜的病理過程，國內外諸多研究顯示其可能與腫瘤細胞的多種相關基因產物表達水平及活性變化有關。本文結合國內外最新研究發現，將與乳腺癌發生發展相關的人Bcl-2相關X蛋白、Livin、人生存素、第二個線粒體衍生的半胱氨酸蛋白酶激活劑的研究進展情況做一綜述。

關鍵詞:乳腺癌;人Bcl-2相關蛋白;人生存素; Livin基因

我國乳腺癌發病率近年來明顯升高，且發病有年輕化趨勢。乳腺癌發生發展是一個復雜的病理過程，發病機制尚不清楚，可能與腫瘤細胞的多種相關基因產物的表達水平及活性變化有關。進一步研究乳腺癌發生發展中相關基因產物異常表達的情況，可能為乳腺癌的早期發現和診斷、監測復發和轉移、判斷療效和預后提供指標。現就與乳腺癌發生發展相關蛋白研究進展綜述如下。

1　人Bcl-2　相關X蛋白(Bax)

Bax是一種與Bcl-2共沉淀的蛋白質，屬于B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)家族的成員之一，與Bcl-2蛋白具有21%的氨基酸序列同源性，Bax蛋白由192個氨基酸組成，其能與Bcl-2形成異二聚體，進而使Bcl-2的抑制凋亡能力喪失而促進腫瘤細胞凋亡。

國內外已有研究表明，Bax在乳腺癌發生、發展過程中起重要作用，并與乳腺癌細胞凋亡的調節過程有關。Bax在乳腺癌組織中的陽性表達與正常乳腺組織和良性腫瘤中的表達無統計學差異，淋巴結轉移組中Bax陽性表達率顯著高于無淋巴結轉移組，在不同分級的浸潤性導管癌中亦存在統計學差異。Koda等［1］研究認為，乳腺癌中Bax蛋白表達與淋巴結轉移的個數及乳腺癌臨床分期均呈正相關。但秦璟等［2］研究認為，Bax蛋白陽性表達率隨乳腺癌淋巴結轉移個數增多及臨床分期增高僅有增高的趨勢，但無統計學差異。

2　Livin

Livin是國外學者在2000年通過尋找IAP同源序列(BIR或RING)的方法，從人類的基因組cDNA文庫中所克隆得到的一種功能強大的抗凋亡蛋白，屬于IAP家族成員之一，是家族中抗凋亡活性最強的一類。Livin表達具有明顯的組織選擇性，胎兒發育過程中，在胸腺、肝和腦等部位Livin呈高表達狀態，而在正常成年人的多數組織中(胎盤除外)，Livin一般不表達或呈低表達狀態，在多數惡性腫瘤細胞中Livin過度表達。Livin可在多數惡性腫瘤中發揮抗細胞凋亡作用，同時亦參與了乳腺癌的發生發展，其表達水平增高能明顯抑制細胞發生凋亡，且能使腫瘤細胞更易逃避機體的免疫監視和清除。

有研究顯示，將Livin基因轉染乳腺癌MCF-7細胞，發現其對Fas、TNFRl、DR4及DR5介導的細胞凋亡抑制作用明顯，提示Livin與乳腺癌的發生發展關系密切。周晟等［3］實驗證實，乳腺癌組織中Livin在mRNA和蛋白水平的陽性表達率明顯高于癌旁組織，提示其可能參與乳腺癌的發生發展。陳建華等［4］研究亦表明，Livin在乳腺癌組織中的陽性表達率與良性對照組相比差異有統計學意義。同時，Livin表達還與臨床分期及是否有淋巴結轉移呈正相關關系，與年齡呈負相關關系，而與腫瘤的大小和病理分級無關。可見，Livin高表達在乳腺癌進展中起重要作用。

3　人生存素(Survivin)

Survivin是一種強有力的抑制凋亡基因，具有抑制細胞發生凋亡及參與調控細胞周期的雙重功能。與其他凋亡抑制因子不同，Survivin組織分布特點具有明顯的細胞選擇性。Survivin在胚胎時期廣泛分布于不同組織，而在分化成熟的正常組織中，僅在生殖腺與胸腺中有微弱表達，但在多數腫瘤組織中，Survivin表達水平明顯增高，Survivin在腫瘤發生發展過程中處于異常表達狀態。

有研究［5，6］顯示，Survivin在癌旁正常組織中的陽性表達率明顯低于乳腺癌組織中，提示Survivin可能通過過度表達，發揮其抗腫瘤細胞凋亡的功能，

參與乳腺癌的發生。亦有學者從研究增生到癌變不同時期的乳腺組織標本中發現，Survivin在乳腺癌旁正常組織、乳腺良性病變組織及浸潤性乳腺癌組織中的陽性表達率逐漸增高，其表達增高可能提示正常的組織存在不典型增生或癌變可能，因而Survivin可能成為早期診斷乳腺癌的指標。研究［7，8］顯示，Survivin在浸潤性乳腺癌組織中的表達與有無淋巴結轉移關系密切，有淋巴結轉移組的陽性率明顯高于無淋巴結轉移組。同時Survivin在乳腺癌中表達與其臨床病理分期及癌前病變的惡性潛能可能有關，Survivin高表達者預后不佳。由此推測，Survivin在乳腺癌中的高表達可能與腫瘤細胞的強侵襲性有關，預后不良，Survivin有望成為判斷乳腺癌是否發生轉移的重要指標。

4　第二種線粒體促凋亡蛋白Smac

Smac是一種近幾年被學者發現的新型具有強烈促細胞凋亡作用的蛋白質，是除細胞色素C以外被認知的第二種線粒體促凋亡蛋白即第二種線粒體衍生的半胱氨酸蛋白酶激活劑，將其命名為Smac，由Du等［9］于2000年首次從Hela細胞分離得到。同年，Verhagen等［10］亦從293種T細胞中分離出一種蛋白質，命名為低等電點IAP結合蛋白(DIABLO)。經過對比，DIABLO與Smac蛋白為同一種蛋白，故將此蛋白合稱為Smac/DIABLO。有研究［11，12］顯示，正常情況下線粒體和細胞質中Smac蛋白含量極少，當線粒體接受了凋亡信號后，Smac蛋白N端的信號肽即被切除，形成有活性的Smac蛋白釋放入胞質中，通過與IAP家族成員發生競爭性作用，解除IAP家族成員對Caspase的抑制，進而促進腫瘤細胞凋亡。

人體正常組織中，Smac蛋白在肝臟、腎臟等組織中表達較高，在腦組織中表達較低，在腫瘤組織中，Smac蛋白表達顯著降低甚至缺失。Yoo等［13］用免疫組化法分析了Smac蛋白在不同腫瘤組織中的表達，結果顯示其在腫瘤組織中的總表達率為62%。不同腫瘤細胞系的研究提示，Smac蛋白的高表達可促進腫瘤細胞凋亡。有研究［14，15］顯示，Smac蛋白在正常乳腺組織中表達水平明顯高于其在浸潤性乳腺導管癌組織中，提示Smac蛋白表達降低或缺失可能與浸潤性乳腺癌的發生有密切關系。Smac蛋白在有淋巴結轉移的浸潤性乳腺癌組織中表達明顯低于無轉移的浸潤性乳腺癌組織中，提示Smac蛋白還可能與腫瘤的惡性程度相關。

總之，Bax、Livin、Survivin及Smac對人類惡性腫瘤的影響已得到了初步明確，Bax、Livin、Survivin及Smac可能通過不同的作用機制參與了乳腺癌的發生發展。通過對它們的深入研究，可能為乳腺癌找到新的有效檢測分子。

參考文獻:

［1］Kodam，Przystupa W，Jarzabek K，et al.Expression of insulinlike growth factor-I receptor，estrogen receptor alpha，Bcl-2 and Bax proteins in human breast cancer［J］.Oncol Rep，2005，14(1): 93-98.

［2］秦璟，黃凌燕，張建中.乳腺癌中bcl-2、bax基因蛋白表達的臨床意義［J］.寧夏醫學雜志，2008，30(8): 677-679.

［3］周晟，萬婕，劉聰，等.凋亡抑制基因Livin與Survivin在人乳腺癌中的表達差異［J］.中國組織化學與細胞化學雜志，2006，15(5): 554-558.

［4］陳建華，范欽和，蔡勇，等.乳腺癌中Livin基因及蛋白表達與細胞凋亡、增殖的關系［J］.臨床與實驗病理學雜志，2007，23(5): 549-552.

［5］Tanaka K，Iwamoto S，Gon G，et al.Expression of survivin and its relationship to loss of apoptosis in breast carcinomas［J］.Clin Cancer Res，2000，6(1): 127-134.

［6］Span PN，Tjan-Heijnen VC，Manders P，et al.High survivin predicts a poor response to endocrine therapy，but a good response to chemotherapy in advanced breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2006，98(2): 223-230.

［7］Al-Joudi FS，Iskandar ZA，Hasnan J，el al.Expression of survivin and its clinicopathological correlations in invasiveductal carcinoma of the breast［J］.Singaporemed J，2007，48(7): 607-614.

［8］Tsai WC，Chu CH，Yu CP，et al.Matriptase and survivin expression associated with tumor progression andmalignant potential in breast cancer of Chinese women: tissuemicroarray analysis of immunostaining scores with clinicopathological parameters［J］.Dismarkers，2008，24(2): 89-99.

［9］Du C，Fangm，Li Y，et al.Smac，amitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition［J］.Cell，2000，102(1): 33-42.

［10］Verhagen AM，Ekert PG，Pakuschm，et al.Identification ofdIABLO，amammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins［J］.Cell，2000，102(1): 43-53.

［11］KominskydJ，Bickel RJ，Tyler KL.Reovirus-induced apoptosis requiresmitochondrial release of Smac/DIABLO and involves reduction of cellular inhibitor of apoptosis protein levels［J］.J Virol，2002，76(22): 11414-11424.

［12］Chai J，Du C，Wu JW，et al.Structural and biochemical basis of apoptotic activation by Smac/DIABLO［J］.Nature，2000，406(6798): 855-862.

［13］Yoo NJ，Kim HS，Kim SY，et al.Immunohistochemical analysis of Smac/DIABLO expression in human carcinomas and sarcomas ［J］.APMIS，2003，111(3): 382-388.

［14］蔣敏，朱駿.Smac在乳腺浸潤性導管癌中的表達及與雌激素受體、孕激素受體表達的關系［J］.蘭州大學學報(醫學版)，2009，35(3): 32-34.

［15］杜寧，李保衛，趙宇輝，等.Smac/DIABLO與Livin在乳腺癌組織表達及其臨床意義［J］.現代腫瘤醫學，2011，19(11): 2236-2238.

收稿日期:( 2015-04-03)

文章編號:1002-266X(2015)33-0101-02

文獻標志碼:A

中圖分類號:R737.9

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.33.040