埃可替尼與厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌療效比較

孫艷，宋晨，李曼，趙金波，孫利敏

(1大連市中心醫(yī)院，遼寧大連 116033；2大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院)

·臨床研究·

埃可替尼與厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌療效比較

孫艷1，宋晨2，李曼2，趙金波2，孫利敏2

(1大連市中心醫(yī)院，遼寧大連 116033；2大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院)

摘要：目的比較埃可替尼與厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效。方法84例晚期非小細胞肺癌患者，均接受EGFR-TKIS靶向治療，其中接受埃可替尼治療43例(埃可替尼組)，接受厄洛替尼治療41例(厄洛替尼組)。埃可替尼組口服埃可替尼125 mg，3次/d；厄洛替尼組口服厄洛替尼150 mg，1次/d，兩組均治療4周(第1次復查時)后評價療效，并按臨床特征如性別、吸煙狀態(tài)、病理類型、是否曾化療各亞群進行分層分析。結果 埃可替尼組中位無進展生存期(PFS)為6.0個月(95%CI：2.35～9.65)，厄洛替尼組中位PFS為4.0個月(95%CI：1.65～6.35)，兩組比較，P>0.05。埃可替尼組、厄洛替尼組有效率分別為27.9%、19.5%，疾病控制率分別為62.8%、48.8%，兩組比較，P均>0.05。性別、吸煙狀態(tài)、病理類型、是否曾化療各亞群中位PFS比較均無統(tǒng)計學差異。埃可替尼組、厄洛替尼組發(fā)生Ⅲ級以上腹瀉分別為1、3例，間質性肺疾患分別為0、1例，Ⅱ級肝功能損傷分別為0、2例，Ⅰ級骨髓抑制分別為1、0例，兩組比較，P均<0.05。結論 埃可替尼與厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效相當，厄洛替尼在腹瀉、肝功能損傷和間質性肺疾患發(fā)生率上高于埃可替尼，但只有埃可替尼組患者發(fā)生了骨髓抑制。

關鍵詞：肺腫瘤；非小細胞肺癌；埃可替尼；厄洛替尼

在全世界大部分地區(qū)，肺癌均是發(fā)病率第一的惡性腫瘤，并且癌癥相關病死率居首位[1]。在靶向治療用于臨床治療之前，全身化療是治療晚期非小細胞肺癌的主要治療手段，但其不良反應重，而且療效也進入了一個平臺期。隨著分子生物學研究的發(fā)展及腫瘤信號傳導研究的進一步深入，靶向治療已經(jīng)成為晚期非小細胞肺癌的一種重要的治療方法[2]。厄洛替尼作為治療晚期非小細胞肺癌第一代的EGFR-TKIs藥物，顯示出良好的療效及安全性[3]。埃可替尼是我國自主研發(fā)的第一代EGFR-TKIs藥物，是一種口服制劑，在體內及體外試驗中均顯示出良好的活性，有良好的療效[4]。2011年1月～2014年6月，本研究觀察了埃可替尼、厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效，并進行比較。

1資料與方法

1.1臨床資料84例晚期非小細胞肺癌患者，記錄所需要的臨床資料。對資料不完整的病例進行電話隨訪，隨訪截止日期至2014年9月8日。患者均經(jīng)細胞學或組織學證實為晚期非小細胞肺癌。入選標準：按RECIST標準至少有一個可測量或可評估的腫瘤病灶；預期生存時間≥1個月，年齡18歲以上；無嚴重的基礎疾病，心、肝、腎、骨髓功能正常，無其他惡性腫瘤病史，無吞咽功能障礙及消化道梗阻，所有患者均接受EGFR-TKIs靶向治療。排除標準：為避免化療藥物影響無進展生存期(PFS)結果，排除化療結束時立即接受EGFR-TKIs治療的患者，所有二線用藥的患者均為一線化療失敗后有影像學證明病情進展的患者；存在腦轉移的患者；無可評價指標的患者；同時使用其他靶向治療藥物如血管內皮生長因子抑制劑的患者。84例患者中用埃可替尼43例(埃可替尼組)，用厄洛替尼41例(厄洛替尼組)。埃可替尼組男33例、女10例，年齡44～84(68.14±11.63)歲，有吸煙史患者23例，腺癌30例、鱗癌13例，一線用藥29例、二線用藥14例。厄洛替尼組41例，其中男26例、女15例，年齡38～87(63.46±11.95)歲，有吸煙史患者23例，腺癌29例、鱗癌12例，一線用藥26例、二線用藥15例。兩組一般資料具有可比性。

1.2治療及評價方法埃可替尼組口服埃可替尼125 mg，3次/d；厄洛替尼組口服厄洛替尼150 mg，1次/d。兩組均治療4周(第1次復查時)后評價療效，并按臨床特征如性別、吸煙狀態(tài)、病理類型、是否曾化療進行分層分析。評價指標：主要觀察患者接受EGFR-TKIs治療的療效及PFS，所有患者均有可評價指標，療效評價采用RECIST實體腫瘤評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，有效病例數(shù)為CR+PR，有效率(ORR)定義為CR+PR/全部患者，疾病控制率(DCR)定義為CR+PR+SD/全部患者。用藥期間的不良反應依據(jù)WHO抗腫瘤治療不良反應標準，分為0～Ⅳ級。PFS定義為治療開始日期至患者出現(xiàn)病情進展或死亡或失訪的日期。

2結果

2014年9月8日所有患者均發(fā)生疾病進展。埃可替尼組中位PFS為6.0個月(95%CI：2.35～9.65)，厄洛替尼組中位PFS為4.0個月(95%CI：1.65～6.35)，兩組比較，HR=1.005，95%CI：0.652~1.550，P=0.98。兩組Kaplan-Meier曲線見圖1。兩組不同性別、吸煙狀態(tài)、組織學類型、治療方式患者中位PFS比較均無統(tǒng)計學意義。埃可替尼組、厄洛替尼組CR+PR的患者分別為12、8例，SD的患者分別為15、13例，PD的患者分別為16、20例，ORR分別為27.9%、19.5%，DCR分別為62.8%、48.8%。兩組比較，P均>0.05。埃可替尼組CR+PR病例的中位PFS為8.0個月(95%CI：2.91～13.09)，厄洛替尼組為10.0個月(95%CI：8.48～26.63)；埃可替尼組SD病例的中位PFS為7.0個月(95%CI：3.97～10.03)，厄洛替尼組為11.0個月(95%CI：7.43～14.57)，厄洛替尼組有效及穩(wěn)定的病例中位PFS長于埃可替尼組，但比較有無統(tǒng)計學差異。兩組PD的病例中位PFS均為1.0個月。

埃可替尼組、厄洛替尼組發(fā)生Ⅲ級以上腹瀉分別為1、3例，兩組比較，P=0.03；Ⅰ～Ⅱ級皮疹分別為15、12例，兩組比較，P=0.23；Ⅲ～Ⅳ級皮疹埃分別為2、1例，兩組比較，P=0.06；Ⅱ級肝功能損傷分別為0、2例，兩組比較，P=0.01；間質性肺疾患分別為0、1例，兩組比較，P=0.00；Ⅰ級骨髓抑制分別為1、0例，兩組比較，P=0.01。發(fā)現(xiàn)間質性肺疾患后患者及時停藥，未危及生命。

3討論

埃可替尼于2011年上市以來取得了良好的療效；厄洛替尼上市較早，在晚期非小細胞肺癌的治療取得了良好的療效。馬曉麗等[5]對應用厄洛替尼的3 046例晚期非小細胞肺癌患者進行薈萃分析，結果證實厄洛替尼維持治療能延長晚期非小細胞肺癌患者的中位PFS和總生存期，且女性、腺癌、不吸煙和免疫組化EGFR表達陽性患者是選擇的優(yōu)勢人群，最主要的不良反應為皮疹和腹瀉，但可耐受。

Shi等[6]研究顯示，埃可替尼與吉非替尼的療效相當。國內曾有多個小樣本的臨床試驗對比埃可替尼、厄洛替尼的療效及不良反應差異。黃英[7]對化療失敗的晚期非小細胞肺癌用埃可替尼及厄洛替尼各13例進行療效及不良反應分析，結果顯示埃可替尼的ORR為23.1%，DCR為61.6%，厄洛替尼分別為15.4%、69.2%，無統(tǒng)計學差異；且皮疹及惡心嘔吐腹瀉等不良反應無差異。本研究對埃可替尼與厄洛替尼的中位PFS進行比較，并且將兩種藥物按性別、是否曾吸煙、病理類型、是否一線用藥等分亞群進行分層分析，結果顯示兩組無論是全部患者的中位PFS，還是按亞群分組分別比較中位PFS均無統(tǒng)計學差異。在療效評價上，雖然埃可替尼組患者的療效似乎略優(yōu)于厄洛替尼組患者，但經(jīng)統(tǒng)計學分析顯示兩組ORR、DCR比較均無統(tǒng)計學差異。兩種藥物的中位PFS均與國內外研究結果相當。

在不良反應觀察上，兩種藥物總的不良事件發(fā)生例數(shù)相同，均為19例。但厄洛替尼在肝功能損傷和間質性肺疾患發(fā)生率上高于埃可替尼，而只有埃可替尼組患者發(fā)生了骨髓抑制。李翔等[8]對國外進行的厄洛替尼的臨床試驗研究中出現(xiàn)的不良反應進行總結和綜述，結果按不良反應發(fā)生率排序，厄洛替尼不良反應發(fā)生率最高為皮疹，其次為胃腸道反應如腹瀉和惡心嘔吐，之后為肝功能損傷，少見的不良反應為間質性肺疾患和骨髓抑制，其不良反應發(fā)生率與本研究結果近似。埃可替尼的化療結構與厄洛替尼非常相似，主要結構均為喹唑啉母環(huán)，埃可替尼的分子式為C22H21N3O4HCl，厄洛替尼的分子式為C22H23N3O4HCl。兩者細微差別為埃可替尼側鏈上為閉環(huán)，厄洛替尼側鏈上為開環(huán)[9]。這也可能是其不良反應發(fā)生少于厄洛替尼的原因，但無藥理學相關證據(jù)。

多個臨床研究證實在EGFR基因突變的人群中應用EGFR-TKI療效優(yōu)于野生型患者。但本研究中EGFR檢測率較低，在厄洛替尼組的埃可替尼組均各有1例患者進行了EGFR檢測，占全組檢測人數(shù)的2.4%，所以無法進行統(tǒng)計學分析，也無法得出相應的結論。

總之，埃可替尼與厄洛替尼均是有效的治療晚期非小細胞肺癌的靶向治療藥物，療效相當，厄洛替尼不良反應發(fā)生率略高于埃可替尼，但均可作為首選靶向治療藥物。

參考文獻：

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[4] Tan F, Shen X, Wang D, et al. Icotinib (BPI-2009H), a novel EGFR tyrosine kinase inhibitor, displays potent efficacy in preclinical studies[J]. Lung Cancer, 2012,76(2):177-182.

[5] 馬曉麗,張建清,楊媚,等.厄洛替尼維持治療晚期非小細胞肺癌的系統(tǒng)評價[J].中華腫瘤防治雜志,2014,21(10):786-791.

[6] Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised,double-blind phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet Oncol, 2013,14(10):953-961.

[7] 黃英.鹽酸埃克替尼與厄洛替尼治療化療失敗的晚期肺癌的臨床觀察[J].中外醫(yī)療,2014,21(6):8-9.

[8] 李翔,黃欣欣,周亮,等.厄洛替尼的臨床不良反應與治療對策[J].實用藥物與臨床,2013,16(2):137-138.

[9] 王芳,方德宇,畢開順,等.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌的研究進展及臨床應用[J].中國臨床藥學雜志,2013,22(5):319-323.

(收稿日期：2014-11-09)

通信作者：孫利敏

中圖分類號：R734.2

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)07-0034-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.012