多發性骨髓瘤化療后維持治療藥物的應用進展

趙偉鵬，于泳，張翼鷟

(天津醫科大學腫瘤醫院，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津 300060)

·綜述·

多發性骨髓瘤化療后維持治療藥物的應用進展

趙偉鵬，于泳，張翼鷟

(天津醫科大學腫瘤醫院，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津 300060)

摘要：多發性骨髓瘤患者在大劑量化療后完全緩解或進入平臺期時，繼續采用不同方案的維持治療有利于延長患者的緩解時間和生存期，提高患者的生存質量。早期的維持治療藥物主要是干擾素和糖皮質激素；沙利度胺是目前國內應用最為廣泛的維持藥物；來那度胺維持雖然治療效果好，但價格昂貴；硼替佐米應用于多發性骨髓瘤維持治療的臨床研究正在進行，初步結果顯示可改善患者療效及預后；新一代蛋白酶體抑制劑和腫瘤壞死因子配體等新的靶點有望應用于骨髓瘤的維持治療。

關鍵詞：多發性骨髓瘤；造血干細胞；細胞移植；干擾素；糖皮質激素；沙利度胺；來那度胺；硼替佐米

多發性骨髓瘤(MM)是血液系統漿細胞惡性腫瘤，占血液腫瘤的15%。隨著來那度胺、硼替佐米等多種新藥及大劑量化療(HDT)聯合自體造血干細胞移植(ASCT)的應用，MM患者的緩解率和生存質量明顯提高，生存期也顯著延長[1]。但由于微小殘留病灶(MRD)的存在，MM患者會復發或疾病進展，因此獲得完全緩解的患者需采用維持治療，有效延長患者的緩解時間以及維持患者穩定的緩解深度[2]。目前國際一致認可的維持治療原則是盡量提高療效及延長患者生存期，易于實施，藥物不良反應較少，患者可耐受且長期堅持使用而不影響其生活質量。現就MM化療后維持治療藥物的應用進展綜述如下。

1干擾素(IFN)

早期的維持治療藥物主要是IFN和糖皮質激素。IFN-α具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調節等多種生物學功能，在體內主要通過兩種途徑發揮效應，一是通過激活T細胞、NK細胞等免疫活性細胞攻擊骨髓瘤細胞；二是對骨髓瘤細胞的直接細胞毒作用，抑制漿細胞惡性克隆性增殖[3]。Mandelli等[4]首次報告了IFN-α應用于維持治療的臨床研究，認為IFN-α能顯著延長緩解持續時間，但并不延長中位總生存期(OS)。2000年，Fritz等[5]研究表明IFN維持治療可使患者無進展生存期(PFS)和OS期分別延長4.4個月和7個月(P<0.01)。

2糖皮質激素

應用糖皮質激素單藥作為MM維持治療的報告較少。一項隨機試驗[6]評估了潑尼松維持治療在125例患者中的療效，接受高劑量潑尼松(50 mg/隔日)的患者較低劑量(10 mg/隔日)PFS(14個月vs 5個月)和OS(37個月vs 26個月)顯著延長。然而，考慮到樣本數量小以及觀察到的激素類藥物的長期毒性，隨著維持治療新藥的出現，糖皮質激素并沒有被廣泛使用。

3沙利度胺

沙利度胺是在MM維持治療中比較受關注的藥物之一，原因是其口服易耐受，價格便宜，在臨床上取得了一定療效。多項臨床研究結果均支持沙利度胺維持治療可改善MM患者的PFS和OS。研究[7,8]顯示，沙利度胺聯合帕米膦酸鹽可明顯延長ASCT患者的無事件生存(EFS)和OS。對于存在13號染色體缺失和移植后達非常好的部分緩解(VGPR)或以上療效者，沙利度胺維持治療不能使其獲益。Spencer等[9]比較了潑尼松和沙利度胺維持治療269例接受移植后MM患者的療效，發現沙利度胺組3年PFS率(42%vs 23%，P<0.01)和OS率(86%vs 75%，P=0.004)均優于潑尼松組。另外的研究同時使用了兩種聯合維持治療方案。Barlogie等[10]比較了地塞米松(DXM)聯合IFN聯合或不聯合沙利度胺用于MM維持治療的療效，結果顯示，聯合沙利度胺組的完全緩解率(62%vs 43%)和5年PFS率(56%vs 44%)均優于不聯合沙利度胺組，兩組OS無顯著差異。而隨訪72個月后發現沙利度胺可改善不良細胞遺傳學亞組患者的OS。沙利度胺的不良反應之一為易造成患者高黏滯血癥引起靜脈血栓。Stewart等[11]研究發現沙利度胺聯合潑尼松不明顯延長OS，在骨髓瘤復發時間存在優勢(34.1個月vs 27.7個月，P<0.01)，4年PFS預測值延長(32%vs 14%，風險比0.56，P<0.01)，但更易導致靜脈血栓栓塞(7.3%vs 0，P=0.000 4)。

4來那度胺

來那度胺是一種人工合成的谷氨酸衍生物，是與沙利度胺類似的新型免疫調節藥物。由美國新基(Celgene)公司開發，2005年12月由美國FDA批準用于5q缺失型低危和中危的骨髓增生異常綜合征輸血依賴型患者，后逐漸用于MM的治療[12]。目前有兩項相關的Ⅲ期臨床研究正在進行中。IFM2005-02研究納入2006～2008年的614例MM患者，隨機給予安慰劑和來那度胺按維持治療。結果表明，與安慰劑相比，來那度胺治療顯著延長了患者PFS期(42個月vs 24個月，P<0.01)，各亞組患者，包括β2微球蛋白濃度水平、細胞遺傳學表現(13號染色體缺失與否)、移植后療效(達完全緩解、VGPR或未達VGPR以上療效)不同者均可從來那度胺維持治療中獲益[13]。另一項研究[14]目前共納入538例MM患者，其中462例在接受移植后隨機接受安慰劑或來那度胺按維持治療。結果顯示，與安慰劑組相比，來那度胺組疾病進展風險降低了61%(P<0.01)，中位至疾病進展時間(TTP)由21.8個月延長至42.3個月，且不受β2微球蛋白水平和既往沙利度胺應用情況的影響。在上述兩項臨床研究中，來那度胺的不良反應均較少，患者耐受性好。但研究所用的對照組均為安慰劑，無與其他維持治療藥物(如IFN、沙利度胺等)比較的臨床研究。McCarthy等[15]發現，在造血干細胞移植后100 d開始使用來那度胺維持治療的骨髓瘤患者，不良反應和第二腫瘤發生幾率較大，但總生存率更高。

5硼替佐米

近年來，新藥硼替佐米在MM維持治療中的應用也有不少報告。Sonneveld等[16]一項Ⅱ期臨床研究將患者隨機分為VAD(長春新堿+阿霉素+地塞米松)治療組和PAD(硼替佐米+多柔比星+地塞米松)治療組，結果顯示，PAD組緩解率和3年OS率均優于VAD組(P=0.048)。Richardson等[17]Ⅲb期臨床試驗納入不作干細胞移植的初治MM患者，評價了含硼替佐米方案包括VCD(注射用硼替佐米+地塞米松)、VCTD(注射用硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)和VCMP(注射用硼替佐米+馬法蘭+潑尼松)。患者在接受5個療程的硼替佐米維持治療后，VCD組、VCTD組和VCMP組的客觀有效率(ORR)分別由誘導治療后的68%、78%和71%上升至71%、79%和73%，完全緩解率或接近完全緩解率分別由24%、36%和31%上升至31%、38%和34%，達VGPR及以上療效者的比例由36%、44%和40%上升至39%、47%和44%。可見，使用硼替佐米維持治療可進一步提高療效。目前還有多項相關的臨床研究正在進行，這些研究的早期結果均提示，硼替佐米維持治療有助于進一步改善患者療效及預后。但這些研究觀察時間尚短，需進一步延長隨訪時間來評估長期療效。而且目前對硼替佐米維持治療的療程數尚無定論。

另外，2012年ASCO會議報道了第二代蛋白酶體抑制劑卡菲佐米[2,18]能逆轉硼替佐米耐藥。Ⅰ期臨床試驗已證明其耐受良好，單用或聯合使用在復發或難治性MM中均有效。卡菲佐米、來那度胺和低劑量地塞米松方案治療復發或進展MM的Ⅰb期劑量遞增臨床研究納入了既往接受1～3個不同治療方案的40例復發、難治性MM患者，顯示出一定臨床效果，有望成為下一代維持治療藥物。腫瘤壞死因子配體超家族成員13B(也稱為BAFF)水平在MM患者骨髓液中升高，介導了破骨效應。臨床前研究顯示，抗BAFF單克隆抗體能中和此效應，從而抑制瘤細胞生長。Ⅰ期試驗[19]表明抗BAFF單抗在復發性MM亦有療效，可能成為較好的維持治療單抗藥物。

綜上所述，維持治療在MM整體治療中的作用越來越受到重視，對大劑量化療后完全緩解或進入平臺期后的患者，繼續采用不同方案的維持治療，有利于延長患者的緩解時間和生存期，提高患者的生存質量。對于年輕MM患者(<65歲)，完全緩解是治療追求的目標，而對于老年患者或伴有嚴重合并癥的年輕患者，以延長OS及提高生活質量為目的，并且平衡療效、不良反應及費用之間的關系。隨著對MM生物學特點的進一步理解，以及MM基因組學和細胞、動物水平上腫瘤微環境研究的進展，這些將繼續促進有效的個體化新藥在MM患者中應用，從而選擇個體化維持治療的方案。

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(收稿日期：2014-09-16)

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81472183)。

中圖分類號：R730.5

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)07-0090-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.036