新型抗癲癇藥物拉莫三嗪研究進展

劉 春(綜述)，任 惠(審校)

(昆明醫科大學第一附屬醫院神經內科， 昆明 650031)

新型抗癲癇藥物拉莫三嗪研究進展

劉 春(綜述)，任 惠(審校)

(昆明醫科大學第一附屬醫院神經內科， 昆明 650031)

新型抗癲癇藥物； 拉莫三嗪； 癲癇

癲癇(epilepsy，Ep)是神經系統最常見的疾病之一，是由于腦內神經元過度同步異常放電所致，其特點是發作性、暫時性的中樞神經系統功能失調。我國目前有癲癇患者600～700萬。目前主要治療方法為藥物治療，包括傳統抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物。拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)是一種新型抗癲癇藥物，為苯基三嗪類，化學名為6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺，1992年被美國批準用于治療癲癇部分性發作，1998年被批準用于單藥治療。LTG具有廣譜的抗癲癇作用，與其他藥物之間相互作用少，有良好藥代動力學特征，蛋白結合率不高，也不會影響其他藥物的代謝和消除。現就近幾年拉莫三嗪研究進展作一簡要綜述。

1 LTG的藥代動力學性質

抗癲癇藥物的藥代動力學特征對藥物的療效和耐受性很重要，因大多數抗癲癇藥物的治療窗窄，就需要在控制癲癇發作的情況下最大程度減小副作用的發生。LTG口服給藥后吸收迅速，血藥濃度在3 h內達高峰，生物利用度為98%。長期使用拉莫三嗪，其藥代動力學特征符合一階線性模型，腦中的藥物濃度與血漿內藥物濃度相似。LTG主要通過腎臟排泄，不經肝臟細胞色素P450系統代謝，因此不會產生明顯的酶誘導和抑制作用。43%～87%拉莫三嗪在尿液中回收，主要以葡糖醛酸代謝物的形式被回收。LTG的平均半衰期為22.8～37.4 h。苯妥英鈉、魯米那、卡馬西平等酶誘導抗驚厥藥會使LTG的半衰期降低將近一半[1]，而丙戊酸鈉會使LTG的半衰期大約增加一倍[2]。LTG一般情況下不會影響同時使用的其他抗癲癇藥物的水平，但會增加卡馬西平-10,11-環氧化物的濃度,聯合用藥會影響拉莫三嗪的清除[3]。HIV蛋白酶抑制劑、人工合成雌激素和孕激素、利福平、選擇性精神病藥物(舍曲林、依他普侖及利哌酮)和銀杏會誘導LTG的代謝[4]。口服避孕藥和妊娠激素會使拉莫三嗪血漿濃度減少將近50%[5]。轉運蛋白如P-糖蛋白基因ABCB1的多態性影響LTG血漿濃度[6]。He 等[7]對中國284例兒童癲癇患者進行群體藥代動力學研究，采用非線性混合效應模型成功建立了LTG群體藥代動力學模型，這個模型可以準確預測LTG濃度，對指導LTG初次使用劑量非常有用。

2 LTG藥效學特性

臨床上使用的抗癲癇藥物，一般都有多個作用位點。拉莫三嗪抗癲癇機制有：1)主要機制是作用于電壓敏感性的鈉離子通道，穩定神經細胞膜，從而抑制興奮性神經遞質谷氨酸，天冬氨酸等的釋放；2)阻斷高電壓激活的鈣電流[8-9]；3)阻斷超極化激活的內向電流[10]；4)阻斷鉀電流；5)阻斷煙堿受體通道[11]。

3 LTG單藥治療癲癇

單藥治療因依從性好，副作用少，藥物相互作用少，較低的致畸作用和較低成本而優于聯合治療。Valencia 等[12]對72例兒童和青少年癲癇患者進行LTG單藥治療的安全性和療效觀察顯示，LTG可有效治療兒童和青少年局灶性和全面性發作癲癇患者并有良好耐受性。與卡馬西平單藥治療相比，LTG有一定的優勢，因其副作用少，耐受性高[13]。然而對于12歲以上新診斷局灶性和全面性發作癲癇患者進行LTG和LEV單藥治療的比較研究中，其有效性和耐受性無明顯差異[14]。對于單藥初始治療兒童失神癲癇時，乙琥胺和丙戊酸鈉比LTG療效更好，但丙戊酸鈉副作用多，乙琥胺是單藥初始治療兒童失神癲癇的最佳方案[15]，并且乙琥胺發揮療效比丙戊酸鈉和LTG更快[16]，以及對注意力的影響更小[17]。

4 LTG聯合VPA治療癲癇

丙戊酸鈉(VPA)為肝酶抑制劑，兩者合用時，VPA抑制了拉莫三嗪的代謝、提高血漿濃度、延長半衰期，此外兩者抗癲癇機制存在互補，VPA增強GABA能突觸后作用，LTG抑制興奮性氨基酸釋放，共同使膜電位趨于穩定。Kang 等[18]對134例癲癇患者進行拉莫三嗪和丙戊酸鈉聯合治療，在治療的3、6、12個月，兒童組發作頻率減少分別為56%、 62%、 70%，成人組發作頻率減少分別為74%、 82%、 85%(P<0.05)。結果表明拉莫三嗪和丙戊酸鈉聯合治療對所有癲癇類型都是有效且安全的，特別是單純部分性發作和全面性發作，療效至少持續1年。

5 LTG在全面性發作癲癇中的治療作用

Bodenstein Sachar 等[19]對62例青少年肌陣攣癲癇患者使用LTG進行治療，56%的患者癲癇發作緩解，LTG對未伴全面強直陣攣發作的青少年肌陣攣患者療效更好，結果表明應該考慮LTG作為治療無全面性強直陣攣發作青少年肌陣攣癲癇患者的一線治療藥物，對丙戊酸鈉治療失敗的此類癲癇患者可作為二線藥物。Doege 等[20]隨訪了10例耐藥性肌陣攣-站立不能性癲癇(Doose綜合征)進行LTG添加治療，隨訪期間有6例患者發作緩解，有9例患者每天的發作頻率與LTG的劑量有明顯關系，LTG添加治療Doose綜合征是一種合適的治療選擇。

6 LTG在難治性癲癇中的作用

Celebi 等[21]對75例主要傳統抗癲癇藥物難以治療的兒童癲癇患者使用LTG進行治療，57.1%部分性發作癲癇患者和53.6%原發性全面性發作癲癇患者發作頻率減少至少50%，不良反應發生率為15%。Moeller 等[22]對難治性癲癇患者進行LTG和丙戊酸鈉(VPA)聯合治療，治療6個月后，18例發作完全緩解，4例治療有效，療效與癲癇發作類型與患者人口統計資料無關。Adachi 等[23]研究結果表明拉莫三嗪不僅可以減少嚴重運動和智力障礙的難治性癲癇患者的發作頻率，還可以改善這些患者的生活質量。說明拉莫三嗪可用于難治性癲癇患者的治療。

7 LTG安全性評價

Gelisse 等[24]長期隨訪了1例兒童特發性局灶性癲癇患者使用LTG治療后，負性肌陣攣出現惡化，該患者5歲時以近端肢體負性肌陣攣為唯一發作類型，當添加25 mg·d-1LTG治療后發作嚴重惡化，停藥后這種情況逐漸改善。Aurlien 等[25]進行了LTG治療女性癲癇患者增加突然意外死亡風險的病例對照研究，該研究結果為使用LTG進行治療的女性癲癇患者突然意外死亡的發生率要比未進行LTG治療的女性患者明顯高，該結果可能會影響LTG對女性癲癇患者的治療。但Tomson 等[26]對7 774例癲癇患者所做的隨機臨床試驗得出，LTG組與對照組之間突然意外死亡的發生率差異統計學意義，可能是全面性強直陣攣發作頻率、多藥聯合治療、以及癲癇綜合征等混雜因素的影響[27]。LTG常見的劑量相關的不良反應為復視、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、困倦、共濟失調、嗜睡。LTG長期治療不良反應為攻擊行為、易怒[28]。特異體質不良反應為皮疹[21]、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮溶解癥、肝衰竭、再生障礙性貧血。中斷LTG治療后皮疹會消失[29]。LTG引起的副作用是暫時的，減少劑量足以消除這些癥狀[30]。Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮溶解癥會危及患者生命，但非常罕見。Bayhan 等[31]報告了1例15歲癲癇患者服用拉莫三嗪治療后出現心肌炎的病例，該患者在停用拉莫三嗪后心肌酶回到正常水平，排除病毒和細菌感染，所以考慮是藥物過敏的原因，因此改變引起過敏反應的藥物對患者是有益的。Chang 等[32]報告1例癲癇患者使用拉莫三嗪治療后出現狼瘡樣綜合征。

8 LTG對認知功能、情緒、生活質量的影響

Fakhoury 等[33]對39例LTG單藥治療的新診斷未治療部分性發作癲癇患者進行認知功能評定，認為患者在治療后認知功能無損害，在某些方面還有改善，如因素言語流暢性和選擇性注意。

LTG除了具有抗癲癇作用外，還有情緒穩定劑的作用，而對于老年癲癇患者，常常同時伴有抑郁癥狀，且這種現象比其他任何年齡組都普遍，所以對老年癲癇患者的藥物治療同時給予抗抑郁治療是特別有利的。Labiner 等[34]的268例隨機、雙盲、平行對照研究LTG添加治療和左乙拉西坦添加治療對部分性癲癇患者易怒、敵意和總體情緒的影響，結果顯示相對于左乙拉西坦添加治療，LTG添加治療可顯著改善部分性癲癇患者憤怒-敵意量表評分，并在整個治療階段持續存在。因癲癇發作和治療藥物的副作用影響患者生活質量(health related quality of life ，HRQoL)，癲癇對HRQoL的影響因性別而不同，因存在女性激素的影響。LTG治療慢性癲癇患者在6個月的隨訪期間對HRQoL有輕微改善，而對女性患者影響更明顯[35]。然而Saetre 等[36]研究發現LTG對老年癲癇患者HRQoL無明顯影響。目前大多數試驗認為LTG可改善癲癇患者HRQoL，但是缺乏隨機對照試驗檢驗抗癲癇藥物對HRQoL的長期影響。

9 結語

拉莫三嗪作為一種新型抗癲癇藥物，其生物利用度高，有良好耐受性和安全性，且不會產生明顯的酶誘導和抑制作用，已廣泛用于治療各型癲癇，提高對抗癲癇藥物的認識有助于臨床醫師選擇用藥。

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(責任編輯：況榮華)

2014-08-10

任惠，主任醫師，E-mail:rh-3338@163.com。

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10.13764/j.cnki.lcsy.2015.02.045