中醫藥治療非酒精性脂肪性肝病的優勢與展望

胡 義 揚

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海中醫藥大學肝病研究所，上海高校中醫內科學E-研究院，教育部肝腎疾病病證實驗室，上海市中醫臨床重點實驗室，上海，201203)

專題——慢性肝臟疾病防治的基礎與臨床研究

中醫藥治療非酒精性脂肪性肝病的優勢與展望

胡 義 揚

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海中醫藥大學肝病研究所，上海高校中醫內科學E-研究院，教育部肝腎疾病病證實驗室，上海市中醫臨床重點實驗室，上海，201203)

目前非酒精性脂肪性肝病的西醫治療手段與不斷升高的發病率呈不相吻合的趨勢。在臨床治療中，中醫藥占重要一席之地。作者認為，中醫藥治療非酒精性脂肪性肝病的主要優勢點在于：1)臨床運用廣泛且具療效；2)中藥多途徑的治療效應與疾病的復雜機理相對應；3)抑制炎癥、保肝降酶效應顯著。并在如何開展臨床研究；從調節腸道菌群、抗肝纖維化、以及中藥組分復方方面開展基礎研究提出了設想和展望。

非酒精性脂肪性肝病，中醫藥；優勢；展望

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是遺傳——環境——代謝應激相關性肝病，包括單純性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver，NAFL)及由其演變的脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)和肝硬化。目前，NAFLD是歐美等西方發達國家肝功能酶學異常和慢性肝病最常見的原因。在我國，由于生活習慣與飲食結構的改變，發病率呈逐年上升趨勢。因NAFLD具有高患病率、低齡化發病趨勢、慢性進展經過、對心血管事件發生的影響以及可誘發肝癌等特點，越來越顯示其臨床重要性。NAFLD的防治尚缺乏理想的治療藥物。中醫藥作為我國治療疾病的常用手段，在NAFLD臨床運用比較普遍，中醫藥憑借其獨特的理論體系以及臨床療效優勢，結合現代研發手段，勢必在NAFLD這一復雜性代謝性疾病的治療中發揮越來越重要的作用。筆者就中醫藥治療NAFLD展開述評與展望。

1 中醫藥治療非酒精性脂肪性肝病的主要優勢點

1.1 臨床運用廣泛且具療效 現代醫學目前對NAFLD尚無特效的治療藥物。除了生活方式干預、胰島素增敏劑、抗氧化劑等西藥治療[1]之外，中醫藥也是我國NAFLD患者主要治療方法之一。中成藥、院內制劑、經驗方、辨證論治等也為患者提供了多種運用形式。除了殼脂膠囊首個上市治療NAFLD的中成藥外，當飛利肝寧等中成藥都將“脂肪肝”列為新的適應證。一些常用保肝中成藥如垂盆草沖劑、五味子制劑、甘草提取物等雖然并未明確將“非酒精性脂肪性肝病”納入適應證，但由于經臨床實踐反復證實的抗炎保肝效應，也常被醫生運用于NAFLD患者的治療。除中成藥外，院內制劑、經驗方或辨證治療湯藥NAFLD在醫院特別是中醫醫院中運用廣泛。雖然因正規RCT臨床研究證據的缺乏將這些藥物的正性影響局限于較小的范圍之內，但它們療效總體上還是得到廣大患者的認可。

上海市膽寧片臨床實驗協作組開展了膽寧片治療非酒精性脂肪性肝病的多中心隨機對照臨床實驗，并設憂思弗對照，研究結果顯示3個月的膽寧片治療對于改善臨床癥狀、ALT、血脂和影像學的有效率分別為85.8%、78.2%、39.6%和34.0%；且膽寧片對體重指數、肝區不適的改善作用優于優思弗[2-3]。最近季光研究團隊有關中藥復方降脂顆粒對224例NAFLD患者臨床療效及安全性的多中心、隨機、安慰劑對照觀察研究表明:與安慰劑相比，降脂顆粒可顯著升高NAFLD患者CT肝脾密度比(0.74±0.21 to 0.99±0.24 vs 0.79±0.18 to 0.85±0.27)、降低體重指數(BMI)(P<0.05)；對血TC、TG無明顯影響；用藥組無嚴重不良事件發生，研究為該經驗方治療NAFLD的療效及安全性提供了較高級別的循證醫學依據[4]。

單藥、藥物組分或成分由于成分相對清晰、質量相對可控，與復方相比在臨床研究中有其優勢的方面。其中有關綠茶、絞股藍及小檗堿的研究是近年來的重要成果。2013年Ryuichiro Sakata報道的綠茶治療NAFLD的臨床研究雖然樣本例數不多，但隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明：NAFLD患者每日700 mL(兒茶酚含量>1 g)綠茶連續飲用12周可顯著升高CT肝脾密度比值，降低血清ALT水平及8-異前列腺素分泌，從而得出“含有高濃度兒茶素的綠茶治療12周可顯著降低NAFLD患者脂肪沉積、脂質過氧化并抑制炎癥”的研究結論[5]。Yoshitaka Fukuzawa等[6]在飲食控制和運動治療基礎上用含79.9%兒茶酚的綠茶提取物片劑治療26例非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，研究結果顯示：6個月綠茶兒茶素治療可顯著降低NASH患者體重指數、內臟脂肪、皮下脂肪面積比及高敏C反應蛋白，升高CT肝脾密度比；多數治療組患者保持ALT、AST低于正常值上限，但安慰劑組卻總體升高，提示飲食控制和運動治療基礎上，兒茶素可通過抗氧化、抗炎癥阻止NASH進展。臺灣學者Chou SC[7]在飲食控制2月后加用80 mL絞股藍水提物治療NAFLD，治療4個月后患者BMI、AST、ALP、Insulin和HOMA-IR較安慰劑相比均顯著降低。小檗堿(又名黃連素)是我國應用很久的中藥黃連、黃柏、三顆針等植物的提取物，具有顯著的抑菌作用，一直來臨床主要用于腸道感染及菌痢等，近年來多個研究證實了該藥對肥胖相關疾病包括糖尿病、NAFLD等的療效。謝小銘[8]等探討黃連素對診斷2型糖尿病(T2DM)伴非酒精性脂肪肝患者的治療效果，60例新診斷2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝患者，隨機分為黃連素及血脂康治療組，療程12周，結果顯示黃連素組治療后復查肝臟B超，有效率70.0%，血脂康組有效率73.3%，兩組療效無統計學意義，黃連素組治療后ALT、AST、TC、TG、LDL-L、血液流變學(包括全血黏度、全血高切還原黏度、全血低切還原黏度、血漿黏度、紅細胞沉降率、紅細胞壓積、纖維蛋白原)水平均較治療前明顯降低、HDL-L水平明顯升高(P<0.05)，得出“黃連素能明顯改善新診斷T2DM伴非酒精性脂肪肝患者肝臟病變，有效降低血液流變學相關指標，具有良好的應用前景”的研究結論。

1.2 多靶點綜合性治療效應 NAFLD是一復雜的、系統性的代謝性疾病，其治療目標除了減少肝臟脂肪沉積、避免NASH和肝功能失代償減少或防止肝硬化、肝癌及其并發癥的發生外，更重要的目標是改善胰島素抵抗、防治代謝綜合征及其相關終末期器官病變[9]。病機的復雜性和治療目標的多樣性決定了針對某一靶點臨床試驗獲得陽性結果的藥物遠不能滿足多元的治療目標，不能適合改變臨床結局的需要，這也是至今尚無所謂“特效藥”出現的主要原因。曾民德教授[10]指出“藥物聯合治療勢必是未來發展的新思路；針對不同靶點及多層次靶向聯合治療是發展NASH干預的未來方向。”現代醫學將多靶點藥物治療分為以下3類：1)多種藥物的聯合用藥；2)多組分藥物(在一個給藥單位中含有多種活性成分)；3)某一組分藥物可以同時選擇性作用于多個分子靶點。

中藥復方多成分的物質基礎決定了其多靶點的治療效應，可能尚未被完全闡釋，但這些效應客觀存在。本課題組近一二十年來致力于中藥防治NAFLD的藥理研究，系列研究揭示由茵陳、虎梔子等五味中藥組成的臨床有效經驗方祛濕化瘀方對實驗性脂肪肝脂聯素、組織蛋白酶B、AMPK、調節腸道菌群等多個生物靶點起調節效應[11-14]。而mRNA表達譜芯片研究提示該方對高脂飲食誘導脂肪肝大鼠甘油酯類代謝通路、脂肪細胞通路、PPAR信號通路及胰島素信號通路等27條信號通路的80個基因(Scd1、Gk、Gpat2、Me1 G6pc、Irs1、Ugt2b17、Cryl1及Nev2等)具有顯著調節作用(差異倍數大于2且P<0.05)。

來源于祛濕化瘀方的由梔子苷、綠原酸組成的組分復方經證實對實驗性脂肪肝具有良好治療效應，且療效優于綠原酸或梔子苷單用，運用表達譜芯片探索作用機制，發現其對胰島素信號通路、脂肪細胞信號通路、Jak-STAT信號通路、核黃素代謝、MAPK信號通路等18條信號通路中48個基因(G6pc、SCD、PKA、Prkx、Lepr、Dck、Mtmr7等)有顯著調節作用，表明通過多基因、多靶點調節亦是組分復方發揮藥理效應的主要作用方式；近期研究還發現方中梔子苷、綠原酸對脂肪肝小鼠肝組織GLP-1R等靶點有協同增效效應，提示對相同靶點的協同增效作用也是組分復方配伍增效的重要機制之一。

1.3 抑制炎癥、保肝降酶的顯著效應 對于脂肪肝患者而言，持續、過度的炎癥是導致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的重要機制。長期有效控制炎癥的發生發展有助于提高遠期生存率并減少肝硬化的發生，改善患者的預后。針對炎癥的治療是NASH治療中的重要環節。保肝降酶、抑制炎癥是中醫藥的特長所在，保肝抗炎中藥在我國肝病治療中一直具有舉足輕重的地位。中藥甘草、垂盆草、五味子、茵陳、梔子、虎杖等保肝、降酶、退黃的效果經過幾千年臨床驗證并經久使用。益肝靈片、垂盆草顆粒、天晴甘平等甘草酸制劑、當飛利肝寧、五酯膠囊等中藥制劑等在臨床治療NASH運用普遍。國內一些臨床研究報道證實了藥物對炎癥緩解、降低肝酶的療效。伊朗學者[15]用甘草提取物治療44例NAFLD患者，結果顯示雖然對體重及BMI無顯著改變，但與安慰劑相比，甘草能顯著降低ALT、AST活性，并建議甘草用于治療有肝酶升高的NAFLD的患者。李朝敏等[16]用當飛利肝寧治療113例NAFLD患者，治療12周后與安慰劑相比當飛利肝寧組肝/脾CT比值復常率更優，ALT下降明顯，臨床癥狀改善明顯。

2 中醫藥治療脂肪肝研究的問題與展望

2.1 重視臨床,亟待開展高質量臨床研究 目前已經報道的中醫藥治療NAFLD的臨床試驗無論在療程、隨訪時間、評價指標各方面尚缺乏規范。涉及的臨床資料符合循證醫學Ⅱ或Ⅲ類證據分級者居多,少有Ⅰ類證據,因此需要全國各主要研究單位的密切合作，通過設計嚴謹、執行嚴格的大樣本隨機對照臨床研究進一步驗證,以最終確定其療效,以進一步在臨床上推廣應用。

因治療目標的多元化，對于中醫藥治療NAFLD療效評價既要涉及對治療對象的基線臨床/實驗數據，又要涉及致力于改善主要肝臟病理異常及代謝、心腦血管疾病風險評估。除了肝臟酶學、血脂、血糖、胰島素抵抗指數等肝功能和代謝生化指標，以及B超、CT影像學檢查外，推薦建立和運用肝組織學檢查以及能對肝臟脂肪含量進行精確定量的磁共振波譜(MRS)用于中藥臨床療效評價。建議6～12個月，甚至2年的長療程干預和長期隨訪。

2.2 拓展研究理念,從調節腸道菌群、抗肝纖維化等優勢環節深入中藥藥理研究 自馬歇爾(Marshall)[17]于1998年正式提出了“腸-肝軸”的概念，腸道屏障功能在NAFLD發病機制中的作用逐漸成為關注的重點。腸道菌群、腸道通透性與代謝性疾病關系的研究為我們治療NAFLD提供了一個新的角度。中藥治療肝病NAFLD臨床實際中很多從“脾虛”病機角度采用“健脾”治療原則，中藥治療NAFLD同時患者往往伴有泄瀉、便溏等腸道癥狀的改善。已有不少研究提示中藥能夠扶持腸道內正常菌的生長，抑制非正常菌的生長，維持正常的菌群的平衡，改善腸道通透性。本課題組與上海交通大學合作研究[14]分析了中藥復方祛濕化瘀方在治療高脂飲食誘導的NAFLD大鼠模型過程中對腸道菌群的調節作用，研究發現中藥組動物的腸道菌群結構和正常飲食對照組及高脂飲食模型組相比有顯著變化。使用偏最小二乘法判別分析和各分類水平上的分析發現，Escherichia/Shigella屬的細菌在HFD組中數量顯著增加(P=0.028)，CHF治療可以使其降低到正常水平；Collinsella屬的細菌在CHF治療之后數量顯著增加(P=0.015)。對菌群數據和各生理生化指標進行偏最小二乘法回歸分析發現菌群結構的數據可以較為準確地預測大鼠體內脂聯素的含量(R=0.77),暗示了中藥治療引起的腸道菌群結構改變和代表大鼠體內炎性程度的脂聯素含量變化有著緊密關系。該研究為中藥和腸道菌群的提供可借鑒的思路與方法。建議進一步加強基礎與臨床研究，從調節道微生態環境、腸道屏障角度解釋探討中藥治療NAFLD的藥理機制。

約1/3非酒精性脂肪性肝炎患者持續的肝臟損傷可以進展為肝纖維化和肝硬化，目前龐大的NASH發病人群必然導致數十年后脂肪性肝纖維化、肝硬化的高發病率。雖然肝纖維化病理機制正逐步被揭示，但現代醫學尚缺乏特效的藥物治療。胰島素增敏劑如噻唑烷二酮類藥物已被證明在改善肝臟炎性反應和脂肪含量方面有一定療效，但無法阻斷NASH所致纖維化的進展[18]。中醫藥抗肝纖維的療效目前得到國內甚至國際認可。可借鑒病毒性肝炎后肝纖維化肝硬化研究的經驗，開展中醫藥脂肪性肝纖維化的相關研究，可為肝硬化、肝癌終末期肝病的預防或治療提供途徑。

2.3 探索中藥組分復方研究的新思路 近數十年來，已經發現了不少對NAFLD有實驗效應的中藥組分和成分。如小檗堿、茶多酚、白藜蘆醇、梔子苷、綠原酸、人參莖葉皂苷、姜黃素、葛根素、山楂葉總黃酮、虎杖苷、蛇床子素、枸杞多糖、槲皮素、大黃酸、荔枝核皂苷、殼聚糖等等[19]。但人們也發現，有些單體/組分由于丟失過多有效物質往往達不到原藥或原方的效果，并失去中醫整體觀治療復雜疾病的特色和優勢。組分中藥是由具有協同作用的有效部位組成的有效部分組群，是以傳統中藥為基礎經現代化學和藥理研究提升形成的安全、有效、質量可控、藥效物質基礎清楚、作用機制明確的現代中藥，是未來中藥新藥發展方向之一。在目前研究提示眾多有效復方或單體對NAFLD療效確切的基礎上，開發成分明確、療效顯著的的有效成分復方，有望成為我國NAFLD防治的重要突破口。

從傳統中藥飲片配伍深入到組分配伍的研究可以選擇以下兩條途徑：其一針對有效中藥復方，分離、分析、發現有效物質或有效物質群。其二對復方中已知的中藥有效組分或成分進行組合研究，獲得能提高療效的組分復方。從我們前期研究發現的梔子苷聯合綠原酸的研究結果來看，這一條路是完全可行的。

志謝：馮琴副研究員，馬欣碩士協助文獻整理和文章編輯，在此表示感謝。

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(2014-12-26收稿 責任編輯：洪志強)

Advantages and Prospects of Traditional Chinese Medicine in Treating Nonalcoholic fatty liver disease

Hu Yiyang

(ShuguangHospitalAfflicatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203，China)

Currently, there is a mismatch between the limited treatments of western medicine and the rising incidence rate of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD). Traditional Chinese Medicine(TCM) is now playing an important role in the clinical treatment of liver diseases including NAFLD. In this article, we review the main advantages of TCM in treating NAFLD as follows:1)TCM is widespread used and shown the efficacy in clinic；2)The multi-path effect of TCM corresponds to the complicated pathogenesis of diseases；3)TCM has remarkable effect in inhibition of inflammation as well as in reducing enzymes and protecting liver. We also put forward suggestion and prospects in both clinical and basic research on regulating intestinal flora, anti-fibrosis and the compound prescription of TCM.

Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Traditional Chinese Medicine, Advantages, Prospect

國家自然基金面上項目(編號：81374031，81173404)

R256.49

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.02.001