黃芪湯治療慢性肝病研究進展

劉 暢 劉 平 慕永平 張 華

(1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海中醫藥大學肝病研究所，肝腎病證教育部重點實驗室，上海市中醫臨床重點實驗室，上海，201203；2 遼寧中醫藥大學，沈陽，110032； 3 上海中醫藥大學，上海高校中醫內科學E-研究院，上海，201203)

黃芪湯治療慢性肝病研究進展

劉 暢1,2劉 平1,3慕永平1張 華1

(1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海中醫藥大學肝病研究所，肝腎病證教育部重點實驗室，上海市中醫臨床重點實驗室，上海，201203；2 遼寧中醫藥大學，沈陽，110032； 3 上海中醫藥大學，上海高校中醫內科學E-研究院，上海，201203)

黃芪湯，又名黃芪六一湯，始載于《太平惠氏和劑局方》，由黃芪和甘草組成。治諸虛不足，肢體勞倦，心中煩悸，唇口干渴，食少面黃。該方重用黃芪為君，輔以甘草和大棗，具有補氣益虛損之功，歷來或被單獨應用，或取其藥對組合應用于復方之中。課題組前期工作發現，黃芪湯“益氣生精、補益虛損”，可顯著改善乙肝后肝硬化的肝細胞壞死，提高肝細胞功能，促進早期肝硬化組織學的逆轉。本文對黃芪湯治療慢性肝病的研究情況做一綜述。

黃芪湯；慢性肝病；研究進展

黃芪湯，《太平惠氏和劑局方》言其：“大治男子、婦人諸虛不足，肢體勞倦，胸中煩悸，時常焦渴，唇口干燥，不能飲食。或先渴而欲發瘡癤，或病癰疽而后渴者，尤宜服此。常服平補氣血”。因原方黃芪與甘草劑量比例為6∶1，故又名黃芪六一湯(《太平惠民和劑局方》)。傳統中醫認為其有補中益氣，緩中生津之功，對于中焦虛損的諸多病癥都有療效。現就黃芪湯在治療慢性肝病方面的研究進展綜述如下。

1 方劑組成簡析

黃芪湯(《普濟本事方》)，由黃芪、甘草、大棗組成。黃芪，《神農本草經》云其“補虛”，《別錄》謂“補丈夫虛損，五勞羸瘦”，《日華子本草》曰“助氣壯筋骨，長肉補血，破癥癖”；甘草助黃芪補氣之力，《醫方集解》認為“黃芪配甘草，大能生血”。黃芪是臨床常用補氣藥，通過整理古代文獻發現，具有健脾補中、升陽舉陷、益衛固表、利尿、托毒生肌、補腎、補血、活血、祛風、止渴、止痛、除熱、通便等特殊功效[1]，現代藥理研究發現其有效成分為黃芪皂苷、黃芪多糖、γ-氨基丁酸、微量元素(硒、錳、鐵、鈣等)等，具有調節免疫功能，促進機體代謝、抗菌等作用[2-3]。甘草味甘、性平，歸心肺脾胃經，有補中益氣、祛痰止咳、清熱解毒、緩急止痛、調和諸藥等作用。現代藥理分析證實甘草酸是甘草中最重要的活性成分[4]，具有抗病毒、抗炎、抗過敏、抗變態反應、抗腫瘤及免疫調節等作用[5]。大棗既是普通食品，也是常用的藥品，久食或入藥膳，有補氣血、益脾胃、通九竅、潤膚養顏、延年養生之保健功效[6]。現代藥理學研究表明其具有較好的免疫興奮、抗炎、抗氧化、保肝降脂、抗腫瘤等作用[7-9]。但中藥復方的配伍不是藥物數和量的簡單相加，而是通過藥物間配伍共同發揮效用[10]，因而，對黃芪湯單味藥的成分及作用的研究只是初步探索，要清晰地了解其效用，還需結合臨床對復方做進一步研究。

2 黃芪湯治療慢性肝病的效用及機制

肝纖維化(Hepatic Fibrosis)是多種慢性肝病的共同病理過程，主要由于肝炎病毒、乙醇、藥物與毒物、血吸蟲、代謝和遺傳、膽汁淤積、自身免疫性肝病等多種損傷因素長期慢性刺激肝臟，使肝竇內肝星狀細胞(Hepatic Stellate Cells，HSC)活化，膠原等細胞外基質(Extracellular Matrixc，ECM)成分代謝失衡，生成大于降解，促使肝臟ECM沉積與組織結構重構。肝纖維化是肝臟對各種慢性損傷的修復反應，見于大多數不同病因的慢性肝臟疾病中，進一步發展可形成肝硬化[11]。在各種病因所導致的肝纖維化中，HSC被激活為肌成纖維細胞，大量增殖并分泌大量ECM是其發生的最重要機制，但在不同病因或疾病的不同階段可能有不同的細胞及分子生物學機制參與。而肝硬化的定義則是彌漫性肝纖維化伴有異常結節增生，故在治療上，在針對病因和并發癥的治療之外，改善肝纖維化同樣是其重點[12]。

2.1 抗肝纖維化是黃芪湯治療慢性肝病的重要措施 課題組前期通過系統聚類、主成分分析、逐步判別、方差分析、相似度分析以及模式識別[13-16]等多元統計分析方法探討了肝炎后肝硬化中醫證候的分類特征及規律。發現“氣虛血瘀”是肝炎后肝硬化“疾病”的共性病機，貫穿于疾病始終。故結合大量古代文獻的整理歸納以及臨床和實驗研究，提出了“血瘀為積之標，虛損乃積之本”的肝硬化“虛損生積”中醫病機理論[17]。并結合不同功效方劑對多種肝硬化動物模型干預治療對照研究，予以證實。進一步研究發現，“虛損”主要體現在肝實質細胞數量的減少與功能的衰退以及肝竇壁的損傷；而“積(血瘀)”主要表現為肝臟ECM的過度沉積[18]。從而確立中醫治療肝硬化的基本方法：“扶正化瘀”。而黃芪湯正對其虛損之機，因而有良好的改善肝纖維化、治療肝硬化的作用。

2.2 黃芪湯改善肝纖維化的重點機制 王駱冰等[19]對比觀察扶正化瘀方與黃芪湯合用對實驗性肝硬化大鼠的治療作用，發現黃芪湯可改善二甲基亞硝胺(DMN)模型大鼠肝纖維化。為進一步探討該方作用途徑，張貴彪等[20]通過觀察黃芪湯對DMN誘導的肝纖維化大鼠的差異基因表達譜變化發現，黃芪湯能顯著改善肝組織病理，降低肝組織羥脯氨酸(Hyp)含量。與模型組比較，差異表達基因數量為1011個(P<0.05，|Fold change|>1.5，上調431個，下調580個)；富集的GO功能共有116條，主要涉及ECM、細胞黏附、脂質蛋白復合物等；差異表達基因富集的信號通路共有70條，主要涉及ECM受體作用、細胞黏附分子、黏著斑、代謝途徑等。實時定量PCR驗證的基因表達與基因芯片檢測結果趨勢一致。表明黃芪湯通過多基因、多功能、多信號通路的調節，改善了DMN誘導的大鼠肝纖維化病變。

2.2.1 抗氧化作用 肝臟損傷過程中均不同程度地伴有氧化應激(Oxidative Stress，OS)，氧自由基可引起生物膜脂質過氧化，脂質過氧化反應過程中的代謝物通過影響貯脂細胞等途徑影響肝臟膠原代謝，導致肝纖維化。

黃芪可通過降低D-半乳糖胺誘導的肝損傷小鼠模型的血清丙二醛(MDA)、升高總超氧化物歧化酶(SOD)含量來保護急性損傷的肝細胞[21]。體外研究發現，黃芪提取物(TEA)可明顯降低或恢復由四氯化碳(CCl4)或過氧化氫(H2O2)升高而損傷的肝細胞的MDA含量及肝細胞培養上清液中天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平，還可使肝細胞谷胱甘肽(GSH)含量和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)活性升高或恢復。提示TEA對體外肝細胞損傷有直接保護作用，該作用可能與其抗氧化作用有關[22]。甘草酸同樣具有抗生物氧化作用，能夠明顯減少活性氧的生成，阻斷低密度脂蛋白膽固醇的氧化，減輕氧化低密度脂蛋白膽固醇對內皮細胞的損傷作用[23]。

黃芪湯能顯著提高DMN肝纖維化大鼠肝組織SOD活性，繼而提高機體內在的抗氧化能力[24]。王磊等[25]采用雙向凝膠電泳(2-DE)分離肝組織總蛋白，用基質輔助激光解析離子化飛行時間質譜和肽質量指紋圖譜分析鑒定部分差異表達蛋白質，蛋白質免疫印跡法及生化學方法對過氧化還原蛋白6(Prdx6)、熱休克蛋白70(HSP 70)及過氧化氫酶(CAT)活性進行驗證，發現氧化應激是DMN誘導大鼠肝硬化形成的重要病理環節。進一步分析黃芪湯對大鼠肝組織總SOD、GSH-Px、谷胱甘肽-S轉移酶(GST)活性、MDA含量、血清肝功能及肝組織Hyp含量的影響，證實抗氧化應激效應是黃芪湯逆轉大鼠肝硬化的主要機制之一[26]。

2.2.2 抑制肝星狀細胞活化 肝纖維化過程中ECM主要由激活的HSC合成，而黃芪為主的補虛中藥可抑制HSC活化[19]。NF-κB是參與調控眾多炎癥因子基因表達的轉錄因子，NF-κB信號通路與HSC激活及其激活后ECM的異常表達密切相關。研究顯示黃芪可抑制HSC等細胞內NF-κB的表達[27]。黃芪總提取物體外可抑制Kupffer細胞條件培養基激活的HSC的增殖，明顯抑制其產生膠原，進一步證實黃芪的抗肝纖維化作用[28-30]。

甘草酸可以顯著降低細胞骨架蛋白α-SMA(反映HSC活性)的表達，抑制HSC活化，減少膠原形成[31]。甘草酸還可促進細胞因子smad 7的表達，而smad 7又可抑制TGFβ-smad的信號傳導，抑制HSC膠原蛋白表達，從而起到抗肝纖維化的作用[32]。另有研究表明甘草酸作用于血小板源性生長因子(Platelet-derived Growth Factor，PDGF)抑制PDGF-BB介導的促HSC增殖作用及HSC中PDGF受體β(PDGFRβ)的表達(CCl4處理可以上調PDGFRβ的轉錄水平)，從而改善肝纖維化狀況[33]。

2.2.3 抑制肝細胞凋亡及轉分化 肝細胞凋亡主要是通過Fas/FasL途徑介導所致。而肝細胞生長因子(Hepatic Grow Factor, HGF)除具有促進肝細胞再生、抑制肝細胞凋亡的作用外，還能促進活化的HSC凋亡以及ECM降解。黃芪湯可提高肝組織HGF蛋白表達，減輕肝竇內皮細胞損傷，促進活化的HSC凋亡[34]。此外，黃芪湯可降低肝纖維化模型的肝組織凋亡相關蛋白Fas、caspase-3、caspase-8蛋白表達量，同時降低基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)及其抑制因子MMP-2，升高MMP-9，提示黃芪湯抗肝纖維化作用機制與抑制肝細胞凋亡及HSC活化，調控MMPs/TIMPs系統，促進ECM降解有關[35]。

黃芪湯組分不但能顯著抑制膽管結扎大鼠模型膽管上皮細胞增生，也可有效抑制膽管上皮細胞向肌成纖維細胞的轉分化，起到抗膽汁淤積的作用[36]。膽總管結扎造成的繼發性膽汁淤積性肝纖維化大鼠模型的膽管上皮細胞標志物CK7陽性細胞逐漸增多，肝細胞標志物Hep Par逐漸下降，提示膽汁淤積性肝纖維化過程中存在肝細胞向膽管上皮細胞轉分化的病理變化，而黃芪湯組分干預治療后，CK7陽性細胞顯著減少，肝細胞標志物Hep Par顯著增高，提示黃芪湯通過抑制肝細胞向膽管上皮細胞的轉分化，從而改善膽汁淤積性肝纖維化[37]。

2.2.4 抑制炎癥調節免疫 研究表明，肝纖維化過程中，內毒素通過促進ECM增多促進纖維化形成[38]。CCl4誘導的大鼠肝纖維化模型，黃芪治療組的血漿內毒素、血清谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、肝組織MDA等水平下降明顯，提示黃芪具有抗纖維化的作用，且與其降低腸源性內毒素血癥相關[39]。

轉化生長因子β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)通過活化HSC使ECM如膠原蛋白(I、III、V和IV型)、非膠原蛋白(纖維連接素、層粘連蛋白等)和蛋白聚糖(透明質酸、硫酸類肝素、硫酸軟骨素等)等過度表達，并抑制這些蛋白的降解，從而導致肝纖維化。甘草酸苷通過抑制巨噬細胞、Kupffer細胞等間質細胞的活性及T淋巴細胞、B淋巴細胞和HSC的增殖，降低或阻斷TGF-β1、TNF-α分泌，抑制HSC轉化為肌纖維母細胞，從而抑制ECM的合成，促進其分解，顯著降低慢性乙型肝炎患者血清中透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、四型膠原的含量(IV-C)含量，從而起到抗肝纖維化的作用[40]。cDNA微陣列發現，smurf 2、FGG、CYP2D6、PTAFR等多種與炎癥、代謝有關的基因在模型大鼠肝臟中表達上調，甘草酸可以影響這些基因的表達，尤其對影響TGF-β傳導通路相關的smurf 2基因起到明顯的調控作用[41]。TEA可降低血清HA、TNF-α的含量，明顯減輕肝纖維化程度[42]，其抗纖維化機制可能與調節TGF-β1、TNF-α和IFN-γ含量相關[43]。

2.2.5 誘導肝臟卵圓細胞(Hepatic Oval Cell，HOC)向膽管上皮細胞分化 研究發現，DMN大鼠肝硬化造模過程中HOC數量隨肝纖維化程度的增加而增加；停止造模2周后，隨肝纖維化程度的消減，該細胞數量的增加更顯著；停止造模4周后，其數量有所減少。表明HOC的數量變化與大鼠肝硬化的形成與消減相關[44-48]。

朱英等[49]研究發現在DMN大鼠肝纖維化逆轉過程中，黃芪湯可顯著增加Thy1.1標記的HOC的數量及Thy1.1與CK19共定位的細胞數量，可改變HOC的表型和功能，促使其向生理性成熟細胞(尤其是膽管細胞)定向分化，從而促進肝臟組織的重構和功能的恢復。黃芪湯可促進已成型的DMN大鼠肝硬化的逆轉，其主要作用在于誘導HOC向膽管上皮細胞分化，同時抑制其向肝細胞分化。

3 黃芪湯藥物配比及有效成分探究

黃芪湯原方，黃芪、甘草之比為6∶1。通過觀察不同配比的黃芪湯(6∶1，3∶1，9∶1)干預膽汁淤積性肝硬化大鼠的藥理作用，發現黃芪湯(6∶1，3∶1)干預治療組肝纖維化程度顯著減輕，血清ALP、GGT活性，TBiL含量及肝組織Hyp含量顯著降低，證實原方配伍比例合理[50]。

仝欣等[51]采用均勻設計方法對黃芪湯4種活性組分(黃芪總皂苷、黃芪總黃酮、甘草酸、甘草總黃酮)進行分析，發現最優組方為黃芪總皂苷配伍甘草酸，其比例為164∶48，該組分復方在降低DMN纖維化大鼠模型血清ALT活性方面均優于其他分別單用組，且優于黃芪湯原方，提示黃芪總皂苷與甘草酸是黃芪湯發揮抗肝纖維化配伍作用的有效組分。

4 其他臨床應用及研究

諸多研究均發現，黃芪湯中的三味藥物，在清除自由基、抗氧化、提升免疫力方面均有作用[52-56]，進一步研究[57]發現以黃芪六一湯組方為基礎制成的黃芪六一保健茶不同溶濃度的各組分對羥自由基均有較強的清除能力，清除羥自由基的能力依次為：黃芪六一保健茶組>黃芪甘草組>黃芪組>甘草組，說明復方的抗衰老作用優于單藥。

另外，鑒于黃芪湯復方及組分對免疫系統的調節作用，該方加減或作為合方的組分在諸多疾病的治療中應用廣泛。如黃芪湯加味對Ⅱ型糖尿病[58]及糖尿病周圍神經病變[59]療效確切。再如黃芪湯加金銀花(黃芪六錢、金銀花一錢、甘草一錢)對某些皮膚疾病亦有療效[60]。

5 展望

中藥多成分、多途徑的“復方”藥理作用恰恰是中醫的特色和優勢所在。然而中藥成分復雜，其作用機理的還原性研究比較困難。黃芪湯及其組分的大樣本的臨床研究尚少見，基礎研究及臨床觀察，只是能夠發現其療效所在，對于發揮作用的有效成分及作用機理的研究尚未完全明了。這就需要我們在不斷探索新的用藥范圍的同時，繼續應利用分子生物學技術和植物化學、質譜等現代技術和手段進一步明確和闡釋黃芪湯的治療機理，明確起到治療效果的單體成分。這對于指導臨床實踐和新藥開發都大有裨益。

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(2014-12-26收稿 責任編輯：洪志強)

Research Development on Treatment of HuangQi Decoction for Chronic Liver Disease

Liu Chang1,2， Liu Ping1,3， Mu Yongping1， Zhang Hua1

(1InstituteofLiverDiseases,ShuguangHospitalaffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,KeyLaboratoryofLiverandKidneyDisease(MinistryofEducation),ShanghaiKeyLaboratoryofTraditionalChineseClinicalMedicine,Shanghai201203,China; 2LiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110032,China;3E-InstituteofTraditionalChineseInternalMedicine,ShanghaiMunicipalEducationCommission,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

HuangQi Decoction, also called HuangQiLiuYi Decoction, which is made by HuangQi and GanCao were first documented in the Taiping Huimin Heji Ju Fang. It is a prescription that can treat any kind of asthenic disease, whose symptoms include limb weakness, dysphoria and palptation, dry lips, thirst, poor appetite and yellowish complexion. HuangQi, together with GanCao and DaZao, plays a major role in this decoction to tonifying Qi and deficiency, and it has been widely used in the form of unilateral or compound. With the functions of replenishing Qi, strengthening essence and reinforcing deficency, HuangQi Decoction can improve hepatocytic apoptosis in liver cirrhosis caused by chronic hepatitis B, enhance hepatocyte function and promote the reverse of hepatic histology according to the previous work of our research group. This paper focuses on the research of chronic liver disease treated by HuangQi Decoction.

HuangQi Decoction; Chronic liver disease; Research progress

國家重點基礎研究發展(973計劃)計劃(編號：2006CB504801)；國家中醫藥管理局中醫肝膽病重點學科(編號：sh2010)；上海市自然科學基金(編號：12ZR1432300)，上海市教育委員會科研創新重點項目(編號：14ZZ119)

R289

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.02.003