誘發排卵前意外排卵

高軍，徐艷文，賈夢希，周燦權

（中山大學附屬第一醫院生殖醫學中心，廣東省生殖醫學重點實驗室，廣州 510080）

誘發排卵前意外排卵是指促排卵過程中在HCG 使用前出現一個或全部卵泡消失，孕酮（P）升高。發生的原因與早發LH 峰相關。

早發LH 峰是指在促排卵過程中，卵泡發育成熟前或卵泡未達注射HCG 標準前出現的內源性LH 峰。對于早發LH 峰的判斷標準目前并不統一，多數學者認為是LH≥10U／L，血清P 值≥1.0ng／ml（3.2nmol／L）［1-5］。也 有 學 者 認 為 此 標 準 應 定 義 為LH≥12.4U／L，血清P值≥2.0ng／ml（6.4nmol／L）［6］。早發LH 峰引起過早排卵和黃素化，導致周期取消率增加，獲卵率減少，妊娠率和種植率降低。因此應引起臨床的重視。

一、非降調節周期中早發LH 峰

早發LH 峰多見于自然周期，發生率為14%～50%，由于沒有進行垂體降調節，當優勢卵泡形成后，逐漸增高的雌激素對下丘腦-垂體產生正反饋調節，誘導垂體FSH 和LH 峰的出現。文獻報道在使用了拮抗劑的周期中因早發LH 峰出現提前排卵（定義為LH＞17 U／L 伴隨E2水平下降和超聲顯示盆腔內游離液體）的比例約為0.34%［7］，與降調節周期的發生率相似。

二、降調節周期中早發LH 峰

在控制性超排卵中使用GnRH 激動劑（GnRHa）進行降調節可以促進卵泡發育的同步化，抑制內源性LH 峰，阻遏卵泡過早黃素化。長效GnRH-a單次注射即可達到垂體降調節的目的，但全量注射可能導致垂體過度抑制。目前臨床上嘗試將長效GnRH-a的 降 調 節 劑 量 減 低 至1.25 mg［8］甚 至1.0mg［9-10］，其目的是防止對卵巢反應的過度抑制，減少促排卵藥物使用的時間和劑量。然而在不斷的減量嘗試過程中發現，GnRH-a對垂體-卵巢軸降調節作用呈現為劑量依賴性和個體差異性。據統計本院生殖中心2010年3月～8月在正常反應人群中使用0.375 mg長效GnRH-a方案促排卵中，出現早發LH 峰或提早排卵現象占34.3%（12／35），其中5例出現早發LH 峰，7例提早排卵［11］。GnRH-a短效長方案的給藥模式是從黃體中期開始每日給予GnRH-a短效制劑0.05～0.1mg，在連續給藥7～8d后GnRH-a血藥濃度達到0.11μg／L水平，有效地抑制Gn合成和分泌［12］。由于短效長方案是每日持續使用GnRH-a，降調節效果穩定，極少出現早發LH 峰。

三、降調節周期早發LH 峰的原因

降調節周期早發LH 峰的原因總結如下：

1.降調節到取卵時間過長：抑制LH 峰的有效GnRH-a血藥濃度為0.11μg／L，而長效全量、半量和短效GnRH-a 0.1mg／d給藥的血藥濃度分別為0.23、0.11和0.11μg／L。全量的長效GnRH-a注射1支可以在4周內使血藥濃度維持在約0.23μg／L左右［12］，隨著給藥后時間的延長，GnRH-a的垂體抑制作用逐漸減退，高水平的雌激素正反饋誘發內源性LH 峰。

2.降調節劑量不足：我中心2014年使用0.375mg長效GnRH-a方案中有7例出現早發LH 峰或提早排卵現象，0.8mg長效GnRH-a方案中有6例出現早發LH 峰或提早排卵現象，由于降調節劑量不足，GnRH-a的垂體脫敏作用減弱。

3.誘發排卵到取卵時間過長，在取卵前卵泡已排出：雖然大多數學者均認為誘發排卵后34～36h取卵，卵母細胞成熟率及獲卵率均較高，但臨床上沒有發生早發LH 峰及P 升高而在取卵時部分或全部卵泡排卵的情況仍有發生。這類患者在下一個周期縮短誘發排卵到取卵的時間可以獲得卵母細胞。

4.取卵前同房：少數患者在取卵前同房，刺激導致提前排卵發生。

5.可疑垂體調節機制異常：促性腺激素峰值平抑 因 子（Gonadotropin Surge-attenuating factor，GnSAF）是卵巢顆粒細胞FSH 刺激產生的非類固醇因子，參與調節下丘腦-垂體-卵巢軸。通過拮抗E2對垂體的致敏作用調節內源性LH 峰的幅度，從而達到調節LH 的分泌，控制LH 的時間及預防卵泡過早黃素化的作用。正常情況下GnSAF 主要在小的生長卵泡中產生，在刺激周期直徑＜11mm 的卵泡，自然周期6～8mm 的卵泡中GnSAF 的生物學活性最高。在優勢卵泡形成后，小卵泡減少，GnSAF降低，對垂體的抑制減弱，卵泡E2的峰值正反饋誘導垂體FSH 和LH 峰的出現［13］。在卵巢儲備下降或高齡婦女，卵巢局部的GnSAF 分泌減少，削弱了其拮抗血清E2對垂體致敏作用，導致低水平的E2值誘發LH 峰，小卵泡排卵［14］。

四、早發LH 峰對輔助生殖技術（ART）結局的影響

在GnRH-a長方案中使用超聲對HCG 日、取卵日和移植日的子宮內膜形態進行分析后發現［15］，P≥2.8nmol／L（0.9ng／ml）組在取卵日和移植日內膜回聲密度顯著增加，而隨著內膜回聲增強，臨床妊娠率下降［16］，因此推測P升高加速內膜向分泌期轉變，導致胚胎與子宮內膜發育不同步。這一推測在供卵周期中得到了很好的驗證，在一篇包含240個供卵周期的研究中發現，早發LH 峰（定義為P≥3.8nmol／L）并不影響卵母細胞質量，P 升高組的臨床妊娠率和流產率與無P 升高組沒有顯著性差異［17］。一 篇 超 過60 000 個 周 期 的Meta 分 析 表明，早發LH 峰引起的P升高對新鮮周期移植的妊娠結局帶來不利影響，但是對冷凍周期和供卵周期沒有影響，提示早發LH 峰對ART 的影響主要在內膜［18］。國內華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院生殖中心統計了2002年1 月～2006 年12 月使用GnRH-a長方案的2 676個周期，其中HCG 日LH＞10U／L的周期有23個，新鮮周期臨床妊娠率39.13%，與整體的臨床妊娠率38.17%沒有顯著差異［19］。因此早發LH 峰的出現還要結合是否伴隨著P的升高，如僅僅是LH 升高，P 升高不明顯，移植后仍然可以獲得妊娠［20］。

五、促排卵過程中出現早發LH 峰的處理

早發LH 峰的出現往往是無法預料的，有的情況下血、尿LH 峰的監測都沒有提示有LH 峰出現，但臨床觀察到卵泡消失和P升高，提示LH 峰的發生突然并且短暫（隱匿性LH 峰），臨床可根據血清LH、E2和P的水平給予不同處理，以最大限度地降低早發LH 峰對助孕結局的不良影響。

1.血清LH 升高，E2未下降，P未升高，卵泡尚未排卵：這種情況多見于拮抗劑周期或降調節劑量不足的長方案周期，高水平的E2誘發LH 峰的出現，尚處于LH 峰上升支，卵泡未排，E2未下降，P未升高。若為拮抗劑周期尚未開始加拮抗劑的立即給予GnRH-ant注射，已經使用拮抗劑的可考慮拮抗劑劑量增加一倍；若為長方案可立即給予GnRH-ant抑制LH 的升高，繼續本周期治療。

2.血清P升高，LH 未升高，E2未下降，卵泡尚未排卵：單純的P升高不伴隨著雌激素的下降和排卵，其原因與多卵泡發育、LH 水平過低或者FSH水平過高有關［21］，可根據卵泡大小，雌激素升幅和促排卵時間等綜合考慮是否給予誘發排卵，由于P升高對內膜容受性產生不利影響，多數中心采用取卵后胚胎冷凍的方法。

3.血清LH 和P 均升高，部分或全部卵泡消失：LH 和P均升高表明出現了早發LH 峰并伴有卵泡黃素化，對胚胎和內膜均有不利影響。此時應立即注射GnRH-ant并動態觀察卵泡發育［19］：（1）E2下降超過30%，P≥6.3nmol／L，立即誘發排卵，24h后取卵，若獲得可移植胚胎，考慮高水平P對內膜的影響，建議全胚冷凍；（2）E2無下降，P＜6.3nmol／L，按照常規誘發排卵及取卵，可進行胚胎移植；（3）E2無下降，P≥6.3nmol／L，按照常規誘發排卵及取卵，全胚冷凍。

4.無血清LH 或P 的升高，取卵前發現部分或全部卵泡已排卵：盡管有排卵，剩余未排卵泡仍然可取卵，但要與患者充分溝通，告知相應風險。穿刺取出剩余卵泡，如有后穹窿積液也應一并取出，送培養室觀察有無卵母細胞，并記錄顆粒細胞的量及性狀。查對患者注射HCG 至取卵的時長，詢問患者術前有無同房等誘因，如有胚胎可進行新鮮胚胎移植。

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