超排卵中血清孕酮升高

王美仙，邵小光

（大連市婦女兒童醫療中心，大連市輔助生殖技術中心，大連 116000）

孕激素（P）與雌激素和雄激素一樣，均來自于膽固醇，P主要是在卵巢和腎上腺內合成，妊娠時也可由胎盤產生。月經周期中，卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）作用于顆粒細胞，促進細胞增殖，促使膽固醇向P 轉化，所以顆粒細胞是產生P 的“制造商”［1］。卵泡膜細胞也能產生足夠數量的P。P透過基底膜進入卵泡膜細胞，在卵泡膜細胞內的LH 作用下進一步轉化為雄激素，雄激素透過基底膜，進入顆粒細胞，在FSH 與其受體結合后激活的芳香化酶作用下，轉化為雌激素，此即是兩種細胞兩種促性腺激素學說［2］，完成了甾體激素的循環代謝。由此可見，P的來源有兩個途徑，即顆粒細胞和卵泡膜細胞；而代謝只有一個途徑，即在卵泡膜細胞內的LH 作用下轉化為雄激素（圖1）［3］。如果FSH 和LH 過度刺激顆粒細胞和卵泡膜細胞，產生的P 就會增多；如果缺乏卵泡膜細胞內的LH 的作用，P無法及時代謝，就會導致循環中的孕酮升高（PE）。

在自然周期中，從卵泡中期開始由單個卵泡分泌P，而且此時循環中FSH 濃度開始下降，所以P濃度很低，在1.59～3.17nmol／L。在LH 峰日，P輕度升高，超過卵泡中期水平，協同排卵。在卵泡晚期至圍排卵期，P水平在3.17～9.51nmol／L，不出現晚卵泡期PE 現象，只是在LH 峰后，P 開始由顆粒細胞形成的黃體細胞合成，P才逐漸明顯升高，至黃體中期每日合成P 為79.25～158.5nmol／L，黃體中期血P水平＞31.7nmol／L。

在控制性卵巢刺激（COS）中，與自然周期明顯不同，有多個卵泡發育，而且外源性FSH 是持續不減量的高濃度，必然會刺激卵巢產生大量P，升高血液循環中的P 濃度。決定能否出現由卵巢來源的PE涉及以下3方面：（1）卵泡的數目多寡或者說顆粒細胞的數目多寡；（2）FSH 的量或者說FSH 對顆粒細胞刺激的程度；（3）卵泡膜細胞內LH 的量。Fleming等［3］對此3點的高危值定義如下：（1）優勢卵泡多，HCG 日有5 個＞17 mm 的卵泡；（2）高FSH，循環中的FSH 濃度＞12U／L；（3）低LH，循環中的LH＜0.7U／L。從時間節點上看，COS中，（1）正常數目的卵泡發育時，循環中的P 濃度在HCG 日前0.6d超出正常范圍；過多的卵泡發育時，P濃度在HCG 日前2.6d 就開始超出正常范圍。（2）循環中的FSH 在正常范圍內時，P 濃度在HCG 日 前0.9d 超 出 正 常 范 圍；而FSH 過 高 時，P濃度在HCG 日前1.7d 超出正常范圍。（3）當FSH 正常時，LH 濃度并不重要。而當FSH 過高時，如果LH 過低，循環中的P 濃度在HCG 日前4d就會超出正常范圍；相反，如果LH 正常，P濃度在HCG 日前2d超出正常范圍。由于PE 現象可以加速子宮內膜成熟，促使子宮內膜由分泌早期向分泌中期轉變，影響子宮內膜容受性，導致子宮內膜和胚胎發育不同步，從而降低妊娠率和活產率［4］。

COS的方案中，降調節促排卵是否容易導致PE現象，目前觀點并不一致。有人認為降調節促排卵比非降調節促排卵更容易導致HCG 日P 升高。在Hugues等［5］的研究中，HCG 日LH 水平在促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）周期高于促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-A）周期（2.20U／L vs.1.09U／L），但HCG 日P水平也是GnRH-a周期比GnRH-A 周期高（2.88nmol／L vs.2.66nmol／L），分析認為內源性LH 水平和HCG 日P升高是相關的。但是也有人認為降調節促排卵和非降調節促排卵HCG 日P 沒有差別。Orvieto等［6］的研究中，GnRH-a周期HCG 日P 平均值是7.61nmol／L，GnRH-A 周期是8.56nmol／L，無統計學差異。

一、超排卵中應關注的問題

1.晚卵泡期P水平與成熟卵泡數目和E2水平正相關：Venetis等［7］及Kolibianakis等［8］的Meta分析亦都證實PE現象與HCG 日E2高水平和卵泡數目多有關。過量的外源性促性腺激素（Gn）作用于顆粒細胞，促使膽固醇向P 轉化［9］。優勢卵泡越多，雌激素越高，顆粒細胞過度增殖，產生更多的P。PE現象是晚卵泡期中所有優勢卵泡分泌P的總和的結果［10］。Xu等［11］的研究證實PE 的發生率與優勢卵泡數目、FSH 劑量、HCG 日E2呈正相關。所以，在一定FSH 劑量的情況下，卵巢高反應者的HCG 日優勢卵泡數目和E2水平高于正常反應與低反應者，高反應者發生PE 現象的幾率較高。GnRH-a降調節方案延長FSH 閾值時間，增加卵泡的同步性，增加卵泡募集數目，可能會導致成熟卵泡數目過多，E2水平過高，可能會誘導PE 現象發生。貌似拮抗劑方案可以改善傳統的降調節方案的這個“缺點”。然而，對于卵巢高反應的患者，有Meta分析證實：拮抗劑方案和傳統的降調節方案，Gn 用量、HCG 日E2水平、獲卵數、臨床妊娠率是相似的［12］。拮抗劑方案可以降低高反應患者OHSS的發生率，優勢在于安全性［12］，而不在于降低E2和獲卵數，進而避免由于PE 現象所導致的胚胎和子宮內膜不同步性。相反，拮抗劑方案本身就有降低子宮內膜容受性的缺點。所以，拮抗劑方案在降低PE方面并無優勢。

2.P水平與FSH 用量正相關：在FSH 刺激下，顆粒細胞對LH 的敏感性增加，顆粒細胞和卵泡膜細胞 產 生 更 多 的 孕 酮。Marie 等［13］2014 年 研 究10 280個IVF／ICSI周期，發現COS中只用純FSH促排卵者發生PE 比率最高，為40%。Santos-Ribeiro等［14］的報道中GnRH-a長方案中用高純度尿源性人絕經期促性腺激素（HP-HMG）促排卵PE發生率是6.3%，而FSH 促排卵發生率是13.8%。HCG 日高P（＞4.76nmol／L）患者FSH 總劑量為（1 872.7±672.6）U，正常P（1.59～4.76nmol／L）患者FSH 總劑量為（1 676.0±667.6）U，低P（≤1.59nmol／L）患 者FSH 總 劑 量 為（1 598.8±617.5）U，說明FSH 劑量越大，發生PE 的幾率更高。多篇隨機對照試驗（RCT）文獻都證實GnRH-a降調節方案的Gn 用量都超過GnRH-A方案［15-16］，但是P只與FSH 用量正相關，而不是Gn總用量，所以不能說明在降低HCG 日PE 方面GnRH-a降調方案與GnRH-A 方案孰優孰劣。

3.LH 過高或過低都會促進COS中PE 發生：內源性LH 在PE 的發生中雖然不起決定性作用，但也是相關作用。自然周期中，LH 和P 的生物合成是雙向的。在整個卵泡期LH 都在不斷地刺激卵泡膜細胞的17α羥化酶活性，促使孕酮向17α羥孕酮轉化，從而降低P濃度。而在晚卵泡期，LH 又協同FSH 作用于顆粒細胞，促使P的生物合成，因此在COS的最后幾天，當顆粒細胞對FSH 和LH 反應非常強烈的時候，經常能觀察到P 升高現象，說明內源性LH 水平和HCG 日P 升高是相關的［5］。卵泡期過高的LH，超過LH 上限值（“ceiling”）水平，將會抑制顆粒細胞增殖，導致卵泡閉鎖或提前黃素化，P升高，影響卵母細胞質量和IVF 結局。但是內源性LH 升高對PE的發生只起到促進作用，而不是決定性作用，Hugues等［5］的報道中，GnRH-a周期HCG日平均LH 水平為2.20U／L，平均P水平為2.88nmol／L，大多數GnRH-a周期中HCG 日平均P仍是低于PE 臨界值的，所以不能認為GnRH-a降調節容易發生PE。相反，如果垂體抑制過深，內源性LH 過低，而外源性LH 又補充不足，雌激素底物生成不足，卵泡發育緩慢，FSH 刺激時間相對延長，可能會發生PE。所以垂體降調節不足或抑制過深都可能會導致PE，影響IVF結局。

二、超排卵中嘗試以下手段減少PE 發生幾率與對應PE的不良影響

1.溫 和COS：Kyrou 等［17］的 研 究 證 實，在GnRH-A周期中，HCG日E2高（＞6 553.23pmol／L）和卵泡多（＞11 mm 的卵泡數超過9.5）容易誘發PE（P＞4.76nmol／L），發生率為21.7%，妊娠率明顯降低（32.7%vs.17.8%），提示溫和的COS可以有效降低HCG 日PE的發生幾率。

2.調整外源性Gn用量比例：Marie等［13］2014年研究 了10 280 個IVF／ICSI周 期 發 現：COS 中，外源性Gn用量比例，即LH／FSH 在0.3～0.6之間者，HCG 日P＞4.76nmol／L比率最低，為20%，認為如果外源性Gn中LH 和FSH 比例不恰當，可以導致醫源性的PE，建議臨床醫生在COS 時把握HMG 或rLH 和FSH 的 用 藥 比 例。

3.適當提前HCG 誘發排卵時機：對不同的COS方案制定不同的HCG 誘發排卵時機，對于卵巢高反應患者，適當提前HCG 誘發排卵時機，可以避免PE 升高。有報道3 個或3 個以上卵泡直徑＞16mm，即給予HCG 誘發排卵，可以避免PE，而不影響妊娠率［18］，但有可能會導致不成熟卵比例上升。

4.解凍移植：為避免HCG 日PE 的不利影響，可以全胚冷凍，自然周期解凍移植。PE 不影響解凍周期的妊娠率［11，19］。

5.選擇不同的FSH 異構體促排卵：FSH 的不同異構體引起不同的生物學效應。針對不同的患者選擇不同FSH 亞型促排卵，能達到更好的臨床效果［20-21］。

6.是否第5天（D5）移植：有研究報道，新鮮周期D5移植，可以避免HCG 日PE 帶來的不利影響［22］。原因是D5子宮內膜能夠恢復與胚胎之間的聯系，恢復種植潛能。但是2013年Corti等［23］研究了204名IVF／ICSI新鮮周期D5移植的患者，兩組的年齡、體重指數（BMI）、抗苗勒管激素（AMH）、卵泡數、FSH 總劑量、受精率、優質胚胎數、移植的囊胚數目沒有差別，但是HCG 日P＞4.76nmol／L 患者妊娠率只有33.3%，而HCG 日P＜4.76nmol／L者妊娠率可達50%，因此認為新鮮周期D5移植不是解決PE 的有效方法。囊胚移植是否能夠避免PE帶來的負面影響尚需進一步研究。

三、如何能夠在超排卵之前預測HCG 日PE？

2014年Papaleo等［24］分析了COS新鮮周期移植的303名患者，經過受試者工作特征曲線（ROC）分析，P值升高的定義界定為＞4.28nmol／L。用多元回歸分析方法分析年齡、BMI、基礎FSH、基礎LH、AMH、竇卵泡計數（AFC）、基礎E2、基礎P、Gn天數、FSH 總量、HMG 總量、rLH 總量、＞16 mm卵泡數目、10～16 mm 卵泡數目、HCG 日E2是否與PE 有關系。發現基礎P 水平、FSH 總量、HCG日E2水平、Gn天數與PE正相關，其中基礎P水平與HCG 日PE的相關系數是12.21。利用ROC 曲線分析得出結論：P＝1.43nmol／L 是導致HCG 日PE的界點。基礎P＞1.43nmol／L 是HCG 日PE的高危因素，進而是導致新鮮周期D3移植的IVF／ICSI不良妊娠結局的高危因素。

因此，COS時卵泡數目多、E2水平高、高FSH、LH 過高或過低等因素都可以促使晚卵泡期PE，導致子宮內膜和胚胎發育不同步，影響子宮內膜容受性。尚無證據表明傳統的降調節方案比拮抗劑方案更容易導致PE。選用溫和的COS方案、減少FSH劑量、調整外源性FSH／HMG 的用藥比例、提前HCG 誘發排卵時間、全胚冷凍后解凍移植、囊胚移植等方法可以避免PE導致的不利影響。

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