重度卵巢過度刺激綜合征患者妊娠結局

張園，崔毓桂，劉嘉茵

（南京醫科大學第一附屬醫院生殖醫學科，南京 210029）

卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是一種發生于應用促排卵藥物后的具有潛在生命威脅的嚴重并發癥。全世界OHSS發病率呈現逐年上升的趨勢，其中重度OHSS的發生率有報道在0.5%～5%［1］，其發病率的高低和體外受精（In vitro fertilization，IVF）促排卵方案、誘導排卵習慣以及IVF取消周期標準相關。OHSS 病因尚未完全闡明，普遍認為HCG 對于易感人群［如多囊卵巢綜合癥（PCOS）、年輕、瘦小、既往有OHSS 病史］的作用：誘導排卵所用的外源性HCG 和妊娠后產生的內源性HCG可能會導致卵巢顆粒細胞和卵泡膜黃體細胞向母體循環中分泌不同的介質，如血管內皮生長因子（VEGF）、促炎性細胞因子以及白細胞介素等。這些介質增加毛細血管通透性［2］，進而引起OHSS相關臨床表現，重度OHSS患者表現為腹水和胸腔積液、血液濃縮以及急性腎衰等，甚至有時發生血栓等威脅生命的并發癥。為避免OHSS相關嚴重并發癥的發生，目前大部分OHSS 相關研究都著力于OHSS的預防及治療策略［3］，而臨床妊娠結局則被放在了次要的方面。目前已有的關于重度OHSS妊娠后安全性及妊娠結局的數據還十分有限 相關結果也有一定的爭議，尤其是一些混雜因素的存在影響了相關結果的可信度。本文通過綜述近年來重度OHSS妊娠結局的相關文獻，探討重度OHSS的妊娠結局。

一、多胎妊娠

多胎妊娠是引起孕產期發病率和病死率的主要原因，自然雙胎妊娠發生率為1／90，3胎妊娠發生率為1／8 100。隨著輔助生殖技術（ART）的廣泛應用，多胎妊娠率明顯增加，美國ART 后雙胎妊娠比例超過40%［5］。重度OHSS患者中多胎妊娠率更高。Abramov 等［6］于1998 年 最 早 報 道 了 重 度OHSS人群中多胎妊娠率，在163例重度OHSS患者中，142例進行胚胎移植，104例妊娠，臨床妊娠率73.2%，其中42.3%為單胎，33.6%為雙胎，17.3%為3胎，6.7%為4胎，多胎率達57.7%。多胎妊娠的發生主要和早年藥物促排卵、胚胎移植策略密切相關。近年來隨著IVF 周期中促排卵藥物的限制使用、凍胚移植以及適當減少胚胎移植的數目，多胎率明顯下降［7］。但是重度OHSS 人群中多胎妊娠率仍高于正常。最近Haas等［8］報道125例OHSS患者，單胎78 例，雙胎47 例，多胎率占37.6%。OHSS的發病率及嚴重程度被認為和β-HCG 密切相關，多胎妊娠時內源性β-HCG 水平明顯增高，對卵巢顆粒細胞和卵泡膜黃體細胞刺激作用更為明顯［9］，進而導致了循環中血管內皮鈣黏蛋白（VEcadherin）、結合素（nectin）2以及封閉素（claudin）5等中間介質濃度明顯升高，增加OHSS 發生率，致其臨床表現更為明顯。

二、流產

普遍認為重度OHSS患者妊娠后流產率增加。Abramov等［6］報 道 重 度OHSS 妊 娠 后 流 產 率 達29.8%，104例患者中早期流產率為25%，晚期流產率4.8%。其他一些報道結果也支持這一觀點，認為重度OHSS妊娠流產率明顯高于非OHSS組，流產率約26.6%～40.0%［10-11］。重度OHSS 妊娠流產率增高的可能原因：首先認為可能和OHSS患者體內過高的雌激素水平相關。重度OHSS 患者體內過高的雌激素水平從促排卵周期開始，持續到圍種植期、胚胎發育早期，甚至持續到圍產期。近年來通過對分娩時血清雌激素水平的檢測發現，重度OHSS患者分娩時外周血雌激素水平明顯高于對照組［12］。過高的雌激素水平可能會影響早期胚胎發育和種植期子宮內膜容受性導致流產率增高不僅如此，重度OHSS 患者體內微血栓形成風險高［14］，有報道顯示重度OHSS患者體內D 二聚體、凝血酶原等血栓標記物的檢出率達86.7%，明顯高于對照組19.5%，而認為血栓形成是復發性流產的主要原因之一［15］。因此，重度OHSS患者微血栓形成率增高可能部分解釋了其高流產率。此外，OHSS患者易感因素本身也可能是其流產率增加的原因。OHSS的易感人群包括：PCOS 患者或具備PCOS一些特征，年輕，瘦小，既往有OHSS病史，過敏傾向等。其中公認PCOS是重度OHSS 發生的易感因素［16］，PCOS 患者慢性不排卵，可能會引起卵泡期泌乳素和雄激素的分泌異常，導致排卵障礙繼發黃體功能不足，進而引發流產。但是Courbiere等［17］對3 504例IVF患者進行調查后發現，因重度OHSS入院治療且妊娠共40例，約占1.14%，總妊娠率27.5%。其中7 例發生流產，流產率為17.5%，而IVF非OHSS組流產率為16%，兩組相比無明顯統計學差異，認為重度OHSS并不增加流產率。

三、妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病是妊娠期特有的疾病，表現為妊娠中晚期出現的高血壓、蛋白尿等，該病嚴重影響母嬰健康，是孕產婦和圍產期嬰兒死亡的主要原因之一，人群中發病率約5%～12%［18］。其病因及發病機制非常復雜，涉及免疫、遺傳、代謝等多種因素［19］，目前仍未完全闡明。近年研究表明，各種因素引起的子宮胎盤血管床的發育和重鑄過程異常致子宮胎盤缺血、滋養細胞成熟障礙、胎盤局部免疫反應減弱等均可能與先兆子癇發病有關。重度OHSS對妊娠期高血壓疾病發病率的影響尚無定論。Abramov等［6］對68例重度OHSS持續妊娠至分娩的患者進行隨訪調查研究發現，OHSS組妊娠期高血壓疾病的發生率為13.2%。Courbiere等［17］對40例因重度OHSS入院治療且妊娠患者進行隨訪發現，當匹配年齡、產次、不孕因素之后，OHSS組妊娠期高血壓疾病的發生率為21.2%，而IVF 非OHSS組流產率為9.2%，OHSS 組妊娠期高血壓疾病發生率顯著升高。為了避免多胎對研究結果的影響，選擇單胎進行進一步分析后結果也支持重度OHSS組妊娠期高血壓疾病的發生率升高。OHSS和妊娠期高血壓疾病發病率增高之間的關聯尚不明確，推測OHSS后血液濃縮、缺血缺氧、電解質紊亂以及微血栓形成等綜合所致全身血管功能障礙可能影響早期胎盤發育，影響滋養細胞侵襲能力，進而導致胎盤形成和功能不足［17］。另一方面，接受IVF治療的不孕患者本身年齡大、初產、血管狀態異常以及未知的潛在血栓形成傾向都可能是妊娠期高血壓疾病發生的可能原因。然而也有學者提出不同的意見，瑞典一項全國范圍內大樣本研究，對1 228例因重度OHSS住院并妊娠患者以及16 446例IVF非OHSS妊娠患者進行隨訪后發現，和對照組相比，重度OHSS患者妊娠后妊娠相關高血壓疾病的發病率降低［20］。OHSS患者VEGF生物活性增加，而循環中可溶性血管內皮生長因子受體-1（sFlt1）濃度降低。而妊娠期高血壓疾病中血管內皮功能異常被認為和升高的sFlt1、降低的VEGF相關［21］，由此推測OHSS患者升高的VEGF 水平可能具有妊娠期高血壓疾病的發病保護作用。

四、早產和低出生體重

早產和低出生體重是相對明確的重度OHSS相關 妊 娠 風 險。早 在1998 年Abramov 等［6］對163例重度OHSS 的妊娠結局進行研究發現，OHSS妊娠后早產率達44.2%。2012年瑞典的大樣本研究結果也顯示，和IVF 非OHSS妊娠相比，OHSS患者妊娠早產率有增加趨勢［20］。2014 年，Haas等［8］對125例重度OHSS患者妊娠結局進行隨訪，在嚴格匹配了年齡和不孕因素之后，并對單胎、雙胎分別進行統計后發現，和IVF 非OHSS組相比，OHSS組單胎妊娠后分娩孕齡更小、出生體重更小，早產發生率約為29.4%，明顯高于對照組。Courbiere等［17］的研究結果也支持這一觀點，其結果顯示OHSS組早產的發生率為36%，而IVF 非OHSS組早產率為10.7%，OHSS組早產率顯著升高。重度OHSS妊娠后早產發生率增加，原因尚未完全明確。推測重度OHSS相關的血管通透性增加引發的血液濃縮、缺氧以及血流動力學不穩定，這些發生在妊娠早期的改變可能導致早期胎盤形成異常，影響胎兒宮內發育環境。此外，一系列和OHSS發病密切相關的炎癥因子如白細胞介素（IL）2、IL6、IL8以及VEGF 等［22-24］，也 認 為 和 早 產 的 炎 癥級聯反應相關。當然OHSS妊娠早期出現的改變是否會持續到妊娠中晚期并導致早產的發生，還需要進一步研究以明確。此外，OHSS早產率增高也可能受到一些混雜因素的影響：如部分重度OHSS患者合并一些其他早產風險因素，如基礎體重指數BMI過低 既往早產史 合并子宮畸形等。

五、總結

OHSS妊娠后安全性是一個相對較新的研究課題，對于和OHSS相伴隨的血流動力學失穩定、血液濃縮以及OHSS體內高濃度的中間介質是否會影響OHSS妊娠后的妊娠結局，目前已有的相關數據還十分有限，也存在一定的局限性。本綜述的結果顯示，重度OHSS后妊娠可能合并一些不良妊娠結局，如流產、早產和妊娠期高血壓疾病等。OHSS妊娠后不良妊娠結局增加的原因是因為OHSS本身還是因為接受IVF 治療的患者本身一些OHSS高危的不孕因素，如PCOS、低體重等引起的還需要深入的研究，對此進行進一步闡述和論證。盡管如此，我們認為重度OHSS后妊娠應該是產科的高危因素，妊娠期應該得到盡早地關注和獲得及時地處理，以減少相關妊娠合并癥的發生率和病死率，提高OHSS妊娠后母嬰安全。

［1］ Corbett S，Shmorgun D，Claman P，et al.，The prevention of ovarian hyperstimulation syndrome［J］.J Obstet Gynaecol Can，2014，36：1024-33.

［2］ Herr D，Bekes I，Wulff C.Regulation of endothelial permeability in the primate corpora lutea：implications for ovarian hyperstimulation syndrome［J］.Reproduction，2015，149：R71-R79.

［3］ El-Khayat W，Elsadek M.Calcium infusion for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome：a double-blind randomized controlled trial［J］.Fertil Steril，2015，103：101-105.

［4］ 姜璇，金力，陳蔚琳.卵巢過度刺激綜合癥與輔助生殖的妊娠結局［J］.生殖醫學雜志，2014，23：599-603.

［5］ Sunderam S，Kissin DM，CrawfordS B，et al.Assisted reproductive technology surveillance--United States，2011［J］.MMWR Surveill Summ，2014，63：1-28.

［6］ Abramov Y，Elchalal U，Schenker JG.Obstetric outcome of in vitro fertilized pregnancies complicated by severe ovarian hyperstimulation syndrome：a multicenter study［J］.Fertil Steril，1998，70：1070-1076.

［7］ Grady R，Alavi N，Vale R，et al，Elective single embryo transfer and perinatal outcomes：a systematic review and meta-analysis［J］.Fertil Steril，2012，97：324-331.

［8］ Haas J，Baum M，Meridor K，et al，Is severe OHSS associated with adverse pregnancy outcomes？Evidence from a case-control study［J／OL］.Reprod Biomed Online，2014，29：216-221.

［9］ Herr D，Fraser HM，Konrad R，et al，Human chorionic gonadotropin controls luteal vascular permeability via vascular endothelial growth factor by down-regulation of a cascade of adhesion proteins［J］.Fertil Steril，2013，99：1749-1758.

［10］ Papanikolaou EG，Tournaye H，Verpoest W，et al，Early and late ovarian hyperstimulation syndrome：early pregnancy outcome and profile［J］.Hum Reprod，2005，20：636-641.

［11］ Chen CD，Wu MY，Chao KH，et al，Serum estradiol level and oocyte number in predicting severe ovarian hyperstimulation syndrome［J］.J Formos Med Assoc，1997，96：829-834.

［12］ Xu GF，Zhang JY，Pan HT，et al.Cardiovascular dysfunction in offspring of ovarian-hyperstimulated women and effects of estradiol and progesterone：a retrospective cohort study and proteomics analysis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2014，99：E2494-2503.

［13］ Chen SU，Chou CH，Chen MJ，et al.Apoptotic effects of high estradiol concentrations on endometrial glandular cells［J］.J Clin Endocrinol Metab，2014，99：E971-980.

［14］ Kasum M，Danolic D，Oreskovic S，et al.Thrombosis following ovarian hyperstimulation syndrome［J］.Gynecol Endocrinol，2014，30：764-768.

［15］ Davenport WB，Kutteh WH.Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes：a review of screening patterns and recommendations［J］.Obstet Gynecol Clin North Am，2014，41：133-144.

［16］ Zhao C，Liu X，Shi Z，et al，Role of serum miRNAs in the prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in polycystic ovarian syndrome patients［J］.Cell Physiol Biochem，2015，35：1086-1094.

［17］ Courbiere B，Oborski V，Braunstein D，et al.Obstetric outcome of women with in vitro fertilization pregnancies hospitalized for ovarian hyperstimulation syndrome：a casecontrol study［J］.Fertil Steril，2011，95：1629-1632.

［18］ Lin S，Leonard D，Co MA，et al.Pre-eclampsia has an adverse impact on maternal and fetal health［J］.Transl Res，2015，165：449-463.

［19］ Noris M，Perico N，Remuzzi G.Mechanisms of disease：Preeclampsia［J］.Nat Clin Pract Nephrol，2005，1：98-114.

［20］ Rova KV，Lindgvist PG.Obstetric outcome in 1228 women hospitalized due to ovarian hyper stimulation syndrome（OHSS），a retrospective Swedish cohort study 1998-2008in comparison in vitro fertilisation（IVF）without OHSS［J］.Fertil Steril，2012，98：S257-S258.

［21］ Fan X，Rai A，Kambham N，et al.Endometrial VEGF induces placental sFLT1and leads to pregnancy complications［J］.J Clin Invest，2014，124：4941-4952.

［22］ Lee SY，Buhimschi IA，Dulay AT，et al.IL-6trans-signaling system in intra-amniotic inflammation，preterm birth，and preterm premature rupture of the membranes［J］.J Immunol，2011，186：3226-3236.

［23］ Jelliffe-Pawlowski LL， Shaw GM， Currier RJ， et al.Association of early-preterm birth with abnormal levels of routinely collected first-and second-trimester biomarkers［J］.Am J Obstet Gynecol，2013，208：492e1-11.

［24］ McElrath TF，Allred EN，Van Marter L，et al.Perinatal systemic inflammatory responses of growth-restricted preterm newborns［J］.Acta Paediatr，2013，102：e439-442.