中藥泡洗治療奧沙利鉑所致神經毒性反應30例療效觀察

高 軍 李大鵬 閆紹輝

(河北省秦皇島市第四醫院腫瘤內科，河北 秦皇島 066000)

奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥，廣泛應用于胃腸道腫瘤化療中，具有療效好、毒性低及抗癌譜廣等優點。而劑量限制性周圍神經毒性反應是奧沙利鉑最常見的不良反應之一，當奧沙利鉑累積劑量達750～850 mg/m2時，有10% ～20%患者發生嚴重感覺異常，甚至可發展成肢體功能障礙，嚴重影響了患者的生活質量，常常限制其臨床使用［1］。2011－12—2013－12，我們應用中藥泡洗治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性反應30例，并與單純溫水泡洗治療32例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部62例均為我院腫瘤內科住院患者，隨機分為2組。治療組30例，男24例，女6例;年齡31～71歲，平均(55±12)歲，結腸癌18例，直腸癌12例。對照組32例，男25例，女7例;年齡29～70歲，平均(53±10)歲;結腸癌17例，直腸癌15例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準 ①均經病理確診的大腸癌;②應用FOLFOX4方案術后輔助化療后出現1級以上神經毒性者［2］;③預計生存期 ＞6個月;④Kanofsky(KPS)評分［3］＞60分;⑤年齡 20～75歲。

1.2.2 排除標準 ①既往有腦血管病變所致周圍神經系統疾病者;②可能存在引起末梢感覺異常的其他系統性疾病(如嚴重糖尿病、中毒)者;③正在應用可能引起周圍神經毒性的其他藥物者;④存在手足皮膚病或有接觸性藥物過敏史者;⑤孕婦及存在下肢靜脈血栓形成者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予益氣通絡活血化瘀中藥方泡洗治療。藥物組成:天麻10 g，鉤藤30 g，當歸10 g，桃仁 10 g，黃芪20 g，三棱15 g，紅花10 g，桂枝 12 g，丹參15 g，伸筋草 10 g，威靈仙 15 g。煎取藥汁2 000 mL加入腿浴治療器(北京天人信醫療保健科技有限公司)中，待水溫40℃時浸泡四肢(先浸泡手，后浸泡足)，每次30 min，每日1次。

1.3.2 對照組 單純溫水泡洗治療，具體為:水溫40℃，放于腿浴治療器中，四肢浸泡(先浸泡手，后浸泡足)，每次30 min，每日1次。

1.3.3 療程及其他 2組均7 d為1個療程，2個療程后統計療效。治療期間均避免一切冷接觸物，如冷飲、冷食及冷空氣。

1.4 觀察指標 觀察2組治療前后周圍神經毒性嚴重程度變化。周圍神經毒性嚴重程度分級參考NCI－CTC周圍神經毒性分級標準［2］。1級:深腱反射喪失或感覺異常但不影響功能;2級:感覺改變或感覺麻木已影響功能但不影響日常活動;3級:感覺改變或感覺麻木影響了日常活動;4級:永久性感覺喪失導致功能障礙。

1.5 療效標準 治愈:神經毒性癥狀完全消失;有效:治療后較治療前神經毒性分級下降1級以上(不包括治愈患者);無效:神經毒性分級無變化［4］。

1.6 統計學方法 應用SPSS 16.0統計軟件進行統計學分析，等級資料用秩和檢驗。

2 結果

2.1 2組神經毒性嚴重程度分級比較 見表1。

表1 2組神經毒性嚴重程度分級比較例

表1等級資料經秩和檢驗，2組治療前神經毒性嚴重程度分級比較差異無統計學意義(P＞0.05)，治療組治療后神經毒性嚴重程度分級低于對照組(P＜0.05)。

2.2 2組臨床療效比較 見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

由表2可見，2組治愈率、總有效率比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組療效優于對照組。

3 討論

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑后的第3代鉑類抗癌藥物，目前已廣泛應用于胃癌、結腸癌、直腸癌治療，而劑量限制性外周神經毒性為其最常見的不良反應。臨床常表現為手足感覺麻木、感覺異常，嚴重時出現永久性感覺喪失及功能障礙。奧沙利鉑神經毒性直接影響了患者的生活質量，并可能造成減量、甚至停藥而影響患者療效。目前，奧沙利鉑引起周圍神經毒性的機制尚不明確，一種理論認為奧沙利鉑代謝產物草酸鹽長期影響細胞膜上的離子通道，出現神經細胞離子運轉及代謝障礙加劇，從而導致神經細胞變性，產生神經毒性［5］。另一種理論認為奧沙利鉑所致慢性神經毒性可能為鉑本身在脊髓背根神經元、神經根和外周神經蓄積，導致背根神經損傷及神經元細胞死亡［6］。針對目前神經毒性發生機制的研究，奧沙利鉑所致神經毒性的預防和控制尚缺乏有效手段。有相關文獻報道鈣鎂合劑、神經保護劑(還原型谷胱甘肽)、神經生長因子、B族維生素(甲鈷胺)等藥物能防治奧沙利鉑所致神經毒性，減輕周圍神經毒性癥狀，但療效尚未達成共識。而中醫方面有相關文獻報道中藥泡洗內病外治治療周圍神經毒性取了顯著的療效［4，7］。

根據中醫理論，將奧沙利鉑所致周圍神經毒性歸屬于血痹、絡病、麻木范疇，其主要病機在于化療后患者正氣受傷，氣血虧虛，氣滯血瘀，而致血脈瘀阻，筋脈失養，出現手足麻木等癥，屬本虛標實證［8］。治以溫經通絡、益氣養血、活血化瘀法。治療方法多為中醫內病外治、中藥口服及針灸療法等，而中醫內病外治法具有用藥方便、不良反應小、療效顯著的特點，減少了口服藥對胃腸道刺激。中藥外用泡洗為中醫內病外治的主要方法，其在水化、加熱條件下，局部皮膚組織滲透性增加，既可使藥物直達疾病所在，又可活血化瘀，溫經通絡。根據奧沙利鉑所致周圍神經毒性中醫發病機制及應用奧沙利鉑后神經毒性反應遇冷加重的特點，我們主要以溫經通絡、益氣活血、活血化瘀為法進行中藥外用泡洗治療。方中天麻、鉤藤益氣活血，舒筋止痛;黃芪補氣養血;桂枝溫經通絡，振陽化氣，有助黃芪達表而運行氣血作用;當歸、桃仁、丹參、紅花養血，活血化瘀，通經止痛;三棱祛瘀行氣止痛;伸筋草、威靈仙溫經散寒，通絡止痛，舒筋活血。諸藥合用，通過加熱、水化、四肢浸泡，藥物通過皮膚滲透及足底反射刺激，可達益氣活血、溫經通絡之效。而單純溫水泡洗，是在水的溫熱作用，刺激足部各穴位，促進氣血運行，暢通經絡，改善新陳代謝。

觀察結果表明，治療組治療后神經毒性嚴重程度分級低于對照組(P＜0.05);治療組治愈率、總有效率高于對照組(P＜0.05)，治療組療效優于對照組。由此可見中藥泡洗能有效治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性反應，降低周圍神經毒性反應嚴重程度，改善患者生活質量。

中藥外用泡洗可以成為一種治療奧沙利鉑所致外周神經毒性安全、有效方法，其具有用藥簡便、副反應小、療效顯著特點，能夠有效治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性反應，改善患者生活質量，值得廣大腫瘤科醫生借鑒與推廣。但目前缺乏大規模的臨床實驗研究，缺乏遠期療效觀察，值得深入研究。

［1］ Shord SS，Bernard SA，Lindley C，et al.Oxaliplatin biotransformation and pharmacokinetics:a pilot study to determine the possible relationship to neurotoxicity［J］.Anticancer Res，2002，22(4):2301－2309.

［2］ Gamelin E，Gamelin L，Bossi L，et al.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity:current management and development of preventive measures［J］.Semin Oncol，2002，29(5 Suppl 15):21－ 33.

［3］ 孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊［M］.5版.北京:人民衛生出版社，2007:258－259.

［4］ 劉新平，左明煥.中藥泡洗治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性35例臨床觀察［J］.北京中醫藥大學學報:中國臨床版，2012，19(5):23－26.

［5］ Webster RG，Brain KL，Wilson RH，et al.Oxaliplatin induces hyperexcitability at motor and autonomic neuromuscular junctions through effects on voltage－gated sodium channels［J］.Br J Pharmacol，2005，146(7):1027－1039.

［6］ Weickhardt A，Wells K，Messersmith W.Oxaliplatin－induced neuropathy in colorectal cancer［J］.J Oncol，2011，2011:201593.

［7］ 方燦途，孟金成，張華堂，等.雙筋龍湯外用對奧沙利鉑導致神經毒性的預防作用［J］.中國臨床研究，2012，4(3):36－37.

［8］ 陳群偉，石倩瑋，馮正權，等.從中醫對麻木的認識淺析奧沙利鉑神經毒性的病機［J］.中國中西醫結合急救雜志，2012，19(3):177－179.