BMP1基因在動物卵泡發生和胚胎發育中的表達規律及調控機制的研究進展

雷小燦 李蘭玉 李志鵬 崔奎青 劉慶友 石德順

（廣西大學 亞熱帶農業生物資源保護與利用國家重點實驗室，南寧 530004）

BMP1基因在動物卵泡發生和胚胎發育中的表達規律及調控機制的研究進展

雷小燦 李蘭玉 李志鵬 崔奎青 劉慶友 石德順

（廣西大學 亞熱帶農業生物資源保護與利用國家重點實驗室，南寧 530004）

骨形態發生蛋白1（BMP1）是一類屬于蝦紅素家族的金屬蛋白酶，它在細胞外基質的形成以及調控TGFβ信號通路的過程中發揮重要作用。BMP1基因在動物卵泡發育過程中具有不同程度表達，并以某種形式參與了動物胚胎的發生和發育過程。開展對BMP1基因的研究將有助于人們從基因角度進一步闡明動物卵泡的形成和胚胎發育的機制，對醫學和畜牧業等領域將產生積極的影響。著重從BMP1基因在動物胚胎發育過程中的表達定位、功能及其機制進行綜述。

BMP1；卵泡發生；胚胎發育；表達規律；機制

骨形態發生蛋白1（BMP1）最早從牛成骨性浸出物中分離出來一類屬于蝦紅素家族的金屬蛋白酶［1］，因其與BMPs家族的其他成員一樣具有骨誘導活性而得名［2］。與屬于TGF-β家族的BMP2-7基因不同，BMP1具有獨特的蛋白結構域，包括了一個蝦紅素家族金屬蛋白酶的保守蛋白酶區，BMP-1 類成員主要由BMP1、TLD、mTLD、mTLL-1和mTLL-2 等組成［3］。BMP1基因缺失和突變會造成小鼠、人、斑馬魚等動物骨骼的成骨不全癥［4-7］，條件性敲除BMP1和TLL1基因小鼠表現出成骨不全癥所特有的骨骼顯著變弱和變脆的特征，并伴有骨質軟化，骨密質疏松，骨細胞成熟缺陷以及骨細胞標志物硬骨素表達的顯著下降［4］。在骨質脆弱的人類和斑馬魚中，BMP1信號肽區存在純合子突變，導致其分泌功能和翻譯后修飾的狀態被改變，導致機體無法生成成熟的膠原纖維，造成人類和斑馬魚骨密度增高和多發性骨折現象［5］。此外，病人錯義突變的BMP1可以造成人類的成骨不全癥［6］。

前期研究主要集中于BMP1基因在骨骼發育方面的作用，有報道顯示BMP1在沒有骨骼的早期胚胎發育過程中有不同程度的表達［8］，且在卵泡發生和胚胎發育的過程中亦有表達，這暗示了BMP1基因表達對于調控動物卵泡發生可能具有重要作用［9］。本文將著重從BMP1基因動物卵子發生和胚胎發育中的表達規律、功能及其作用機制進行綜述。

1 BMP1基因分子的結構

通過提取NCBI數據庫中登記的各種不同物種的BMP1基因的序列，進行序列比對和蛋白質結構域分析，我們得知BMP1在多個物種都具有相似的蛋白質結構域。它們的結構域排列組成為：信號肽（Signal peptide）和前肽（Proregion）后緊接著金屬蛋白酶區，以及數量不等的CUB區（Complement-Uegf-BMP-1 domain，CUB domain）和類EGF區（Epidermal growth factor-like domain，EGF-like domain），并且各結構域在氨基酸數量及其相似程度上極其相似或相近。通過序列比對，結果顯示，BMP1基因在動物進化過程中保持著很高的保守特性，是一類屬于蝦紅素家族的金屬蛋白酶［1］。此外，生物信息學分析結果顯示這些蛋白結構域的存在，與BMP1基因參與軟骨凝集、細胞分化、脂類代謝、骨化形成和蛋白水解等生物學進程密不可分，并對BMP1基因和鈣、鋅離子結合及其所具備的細胞因子活性、生長因子活性、金屬蛋白酶活性等功能的闡釋提供重要理論依據。

2 BMP1基因在動物卵泡發生和胚胎發育中的表達規律和功能

Maéno［10］克隆了非洲爪蟾早期胚胎的BMP1基因發現，其與人BMP1基因有82%的氨基酸相似性，通過Northern Blot技術在囊胚和原腸胚時期檢測到了3種大小不同的mRNA（長度分別為2.9、5.2和6.6 kb），以此推測，BMP1具有不同的選擇性剪切體。本課題組的研究結果也表明，BMP1基因同樣以不同剪切體的形式存在于胎水牛不同的器官組織中，這也暗示了BMP1基因在不同組織中發揮著不同的功能。之后，不同的研究學者通過各種方法對BMP1基因的表達規律進行了詳細研究。BMP1基因在成年爪蟾的卵巢中呈高表達存在，從桑椹胚到蝌蚪時期其表達逐漸增加［10］。我國臺灣學者對海膽BMP1基因進行了克隆表達定位研究［11］，結果顯示BMP1基因 mRNA和蛋白在囊胚期表達量最高，之后會有所下降。在雞胚胎發育過程中從原腸胚開始有BMP1基因的表達，并持續性地表達于體節的形成過程中［12］。后來，Masafumi［13］克隆得到了小鼠的BMP1 基因的cDNA序列，并對其進行了分析，同樣利用Northern Blot和原位雜交技術檢測得知在胚胎發育過程中的早期原條時期和原腸胚時期都有表達。通過對綿羊卵泡中的BMP1基因的表達和活性進行研究發現，BMP1在綿羊早期胚胎和成年過程中都有表達，卵巢免疫組化定位結果表明在卵泡發育過程的各級卵泡的顆粒細胞中都有表達，但其活性隨著卵泡生長而降低［14］。

在BMP1基因的功能研究方面，Suzuki等［15］通過特異性敲除小鼠BMP1編碼蝦紅素蛋白酶的活性區域，發現在出生的小鼠臍帶周圍持續性的形成疝氣，并造成出生后死亡。電子顯微鏡觀察，在敲除BMP1基因的小鼠羊膜的細胞外基質內可以觀察到有異常的膠原纖維。此外，通過構建BMP1和Tll1共同缺失的小鼠模型，結果表明兩者缺失會造成胚胎死亡，體外研究表明BMP1基因可以解離鍵蛋白，參與調控BMP家族的信號通路［16］。有研究稱，BMP1基因在促進背腹側中胚層的分化過程中有重要作用，并首次提出BMP1可能參與調控TGF-β家族分子的作用［8，17］。

近年來，研究者對金屬蛋白酶家族其他因子在動物卵子發生和胚胎發育中的表達規律和功能的研究卻日益成為熱點［18，19］。有研究表明，MMP14和MMP2 在人的卵泡發生的不同階段卵泡中都有表達，且發現MMP2還存在于卵泡液中［20］。MMP1在雞排卵后的卵泡中的表達明顯高于排卵前，MMP3和MMP9的表達水平隨著卵泡的成熟而逐漸增加，暗示了這些因子都是由不同發育階段中卵泡顆粒細胞合成并分泌的［21］。此外，MMP對豬卵泡發育具有非常重要的作用［19］，例如，MMP9在豬不同卵泡發育過程呈現高表達的情況，因此，MMP因子可能對卵泡組織的重組起重要的作用。然而，對于BMP1基因在動物卵子發生和胚胎發育中的表達規律和的研究卻比較鮮見。有研究認為TGF-β超家族的BMP2、BMP4、BMP6、BMP7和BMP15等BMP基因都是調控卵泡生長發育的重要因子［22，23］，BMP1基因又同與其他骨形態發生蛋白共提取純化得出［2］，那么BMP1是如何影響動物卵泡的發育的，這不得不引起研究學者的注意。

3 BMP1基因參與動物卵泡發生和胚胎發育可能的調控機制

3.1 BMP-1/chordin/BMPs的相互作用機制

在細胞外基質的形成過程中研究發現一些調控BMP-BMPR信號傳導的分子，包括chordin、noggin、follistatin和DAN家族分子等。這些分子與BMPs高親和，它們能與BMPs可逆結合，從而競爭性阻斷配體和受體的結合以及后續的信號轉導，因而被稱為BMPs胞外抑制劑［24，25］。其中，chordin 蛋白，包含4個富含半胱氨酸cysteine-rich（CR）區，每個區域各有70 個氨基酸，這些區域（尤其是CR1和CR3）決定著chordin 的功能和與BMPs的結合能力。chordin 作為一種細胞外拮抗劑，與BMPs配體結合，主要是BMP2、BMP4等從而抑制BMPs與受體結合進行信號轉導的作用。研究表明，BMP1可以將chordin從CR1和CR2，CR3和CR4之間分別切開，將其從相結合的BMP配體復合物中解離出來，從而促進了BMPs基因的信號轉導。在斑馬魚中，通過瞬時轉染野生型的BMP1類蛋白TLD到COS細胞中，可以觀察到chordin被解離，從而將BMP4從chordin復合物中釋放出來［26］。將BMP1同源基因Xolloid轉染293T細胞，結果Xolloid可以特異性的通過蛋白水解的方式解離chordin，且解離后的chordin沒有活性，之后釋放出有活性的BMP4/7［27］。在哺乳動物中，BMP1和mTll1 可以在體內或者體外解離chordin，但mTLDh和mTLL2沒有這個功能。此外，研究表明，BMP1前肽而不成熟的BMP1，可以高特異性、高親和力地結合BMP2/4，從而促進了信號通路的轉導［28］和動物胚胎發育過程中的背腹模式的形成［9，28］。

3.2 BMP1基因激活GDF8和GDF11

所有的TGF-β超家族成員都是以一個前體蛋白的形式合成，必須在體內經過蛋白水解才能產生N端前肽和具備生物活性的與二硫鍵結合的C端二聚體。因此，沒有經過水解的TGF-β超家族成員就無法發揮C端二聚體的生物活性。GDF8又名肌肉生長抑制素（Myostatin），屬于TGF-β超家族，體外試驗研究表明，將提純的GDF8潛在復合體與純化的BMP1共孵育，GDF8被裂解為兩部分，并釋放出有活性的C端二聚體，經過序列分析，裂解的位置處于75位精氨酸和76位天冬氨酸之間，顯示了這些氨基酸殘基對于蛋白水解起著關鍵作用［29］。GDF11是骨形態發生蛋白（BMPs）亞家族中的一種分泌型蛋白，在胚胎發育過程中起重要作用。另外，GDF11和GDF8在結構和功能上具有相似的生物學特征。GDF11參與誘導背側軸中胚層組織，并以劑量依賴型在骨骼模式的建立與形成中具有重要作用，小鼠缺失GDF11表現為胸腰椎數目的增加。GDF11像GDF8一樣，GDF11和原結構域形成一個非共價結合的潛在復合體，這種復合體亦是通過BMP1/TLD類金屬蛋白酶裂解原結構域而被激活從而發揮相應的功能［30］。

3.3 BMP1基因與TGFβs

TGFβ1-3在調控細胞分化、凋亡、免疫應答、組織修復和細胞外基質形成過程中具有重要作用，尤其在動物卵泡發育的過程中起著重要的作用［31］。然而多數TGFβ以大型潛在復合體分泌，處于這種復合體中的TGFβs無活性。BMP1基因在體內外于兩個特異性的位點處解離與TGFβ1潛在結合的蛋白（LTBP1），將大型潛在復合體（LLC）從細胞外基質中釋放出來，并通過非BMP1類蛋白酶解離潛在關聯肽（LAP），從而激活TGFβ1［32］。另外，有研究報道，外源性的TGFβ2可以促進人類小梁細胞BMP1的表達，并且可以誘導BMP1的分泌，且分泌的BMP1具有活性，可以有效地將LOX（賴氨酰氧化酶）的前體剪切成具有生物活性形式的LOX［33］。

3.4 BMP1基因和IGF-1

除了上述BMP1參與調控的機制外，BMP1還可以在一個單獨的保守位點解離人和小鼠的胰島素生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3），IGFBP-3起著延長IGF-1半衰期的作用，并阻止IGF與受體的結合，可調整IGF對細胞的增殖、代謝和有絲分裂的作用［34］。有研究稱IGF可以促進卵泡的生長［35］。BMP1可以在一個典型的金屬蛋白酶底物位點上將催乳激素和生長激素加工成一個17 kD的具有血管生成活性的因子［36］。

3.5 BMP1基因參與調控顆粒細胞的增殖與凋亡

最近研究表明，基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）可以明顯促進肺泡上皮細胞、血管平滑肌細胞的增殖［37，38］。我們研究發現通過體外培養水牛顆粒細胞，在培養基中分別添加適量的BMP1基因重組蛋白和抗體，通過在mRNA水平和蛋白水平檢測細胞凋亡的線粒體凋亡通路、死亡受體通路和內質網應激通路中的關鍵作用分子的表達變化水平，因而得知，通過添加BMP1重組蛋白，可以明顯抑制促凋亡基因的表達并有效提高抗凋亡基因的表達水平，且有效促進顆粒細胞的增殖。然而通過添加抗體，得出了相反的作用效果。且添加BMP1基因重組蛋白可以明顯促進顆粒細胞體外增殖。因此，BMP1基因能很好的調控顆粒細胞的增殖與凋亡，在動物的卵泡發生和后續胚胎發育過程中具有重要的作用。

4 結語

BMP1基因是一類具有多種功能的金屬蛋白酶。其主要通過對ECM中的一些蛋白分子進行肽鏈的切割和加工而發揮作用，從而調控了細胞的生命活動。BMP1基因的前期研究主要集中在動物的骨骼發育，近期研究只對金屬蛋白酶家族其他成員［20，21］如MMP2、MMP3和MMP9等因子在卵泡發生和胚胎發育過程中的表達規律進行了研究，推測BMP1基因亦可能通過調控BMPs信號通路、IGF等生長因子以及相關內分泌因子的途徑參與了動物的卵泡發生過程，但究竟其功能如何、細胞轉導信號機制如何，至今還不得而知，需進一步探索和研究。

近期研究表明，BMP1基因在胚胎的體軸形成，而且胚胎及在出生后甚至成年后的骨骼改建過程中都起非常大的作用，將來有望通過BMP1基因影響TGFβ和BMPs等生長因子的生物活性的發揮，進而分析BMP1基因調控動物卵母細胞自身和周圍細胞（顆粒細胞、卵丘細胞）的生長、發育和分化的機制，以及其對腔前卵泡、小腔卵泡體外成熟的影響，為原始卵泡庫的充分開發利用提供理論依據，對闡明大家畜卵泡發生的分子機理有深遠意義。

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（責任編輯 狄艷紅）

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Advance in the Expression Pattern and Regulatory Mechanism of BMP1 on Animals Folliculogenesis and Embryo Development

Lei Xiaocan Li Lanyu Li Zhipeng Cui Kuiqing Liu Qingyou Shi Deshun
（State Key Laboratory of Conservation and Utilization of Subtropical Agro-bioresources，Guangxi University，Nanning 530004）

Bone morphogenetic protein 1（BMP1） is a kind of metalloproteinases belongs to the astacin family， its play an important role in the process of the formation of extracellular matrix and regulating TGFβ signaling pathways. BMP1 gene expressed in the follicular development with different expression levels， and involved in the embryogenesis and development of animal embryos in some way. The research on BMP1 gene may help people from genetic point of view to clarify the mechanisms of the formation follicular and embryo development， and then may have a positive impact on animal husbandry and other fields of medicine. This review will focus on BMP1 gene expression in the process of animal embryonic development orientation， function and its mechanism involved.

bone morphogenetic protein 1；folliculogenesis；embryo development；expression；pattern mechanism

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.02.009

2014-06-27

國家轉基因重大專項（2011ZX08007-003），國家高技術研究發展計劃（863）項目（2011AA100607），廣西研究生教育創新項目（YCBZ2014001）

雷小燦，男，博士研究生，研究方向：家畜卵泡發生的分子機制；E-mail：liulincun@163.com

劉慶友，男，研究員，博士生導師，研究方向：動物基因工程；E-mail：qyliu2002@126.com石德順，男，研究員，博士生導師，研究方向：動物生物技術；E-mail：ardsshi@gxu.edu.cn