中藥對樹突狀細胞功能影響的研究

羅珊 余海濱 王海峰 李亞

[摘要] 樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是目前已知的功能最強且唯一能激活初始型T細胞、激發(fā)初次免疫應(yīng)答的抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell，APC），在機體疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮極為重要的作用。近年來，關(guān)于中藥對免疫功能的影響越來越受到重視，研究中藥對DC功能的影響，有助于進一步揭示中藥治療疾病的機制和新藥的研發(fā)。本文就近幾年中藥對DC影響的研究進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 樹突狀細胞；中藥；免疫調(diào)控

[中圖分類號] R392 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）02-0157-04

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）作為機體功能最為強大的抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell，APC），能夠激活初始型T細胞，激發(fā)初次免疫應(yīng)答[1]，處于啟動、調(diào)控并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，在機體疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮極為重要的作用。大量研究顯示，DC在抗腫瘤、抗病毒、腫瘤監(jiān)視、移植排斥反應(yīng)及自身免疫等過程中均起到重要作用。采用藥物干預(yù)DC成熟或誘導(dǎo)DC免疫耐受治療自身免疫性疾病、移植排斥[2]，或促進DC成熟分化和抗原提呈能力治療癌癥，為新藥研發(fā)及新的治療手段的開展提供了思路。中藥作為免疫調(diào)節(jié)劑和促進劑，在提高機體免疫功能、抗病等方面起到不可忽視的作用。近年來，關(guān)于中藥對免疫功能的影響越來越受到重視。因此，研究中藥對DC功能的影響，將有助于進一步揭示中藥治療疾病的作用機制和新藥的研發(fā)。本文就近幾年中藥對DC功能影響的研究進行綜述。

1 概述

1973年，Steinman和Cohn首次在鼠周圍淋巴器官（脾臟）的體外單細胞懸液中發(fā)現(xiàn)這種細胞，因其生長過程中會長出樹枝狀的突起，故而稱為樹突狀細胞[3]。它是目前已知的功能最為強大且唯一能夠激活初始型T細胞的APC，具有激發(fā)初次免疫應(yīng)答的功效。

根據(jù)其發(fā)育程度不同分為3個階段：前體階段、未成熟DC（immature DC，iDC）和成熟DC（mature DC，mDC）。DC起源于多能造血干細胞，這些前體細胞由骨髓進入外周血，廣泛分布于全身各組織，分化發(fā)育成為iDC，主要分布在實體器官和非淋巴組織，iDC在攝取抗原或接受某些外來刺激（如炎癥因子等）時，遷移到局部淋巴結(jié)，分化發(fā)育成mDC[4]。不同分化階段的DC功能不同。組織中DC多以未成熟的狀態(tài)存在，iDC低表達協(xié)同刺激分子CD80、CD86、CD40等和粘附分子，可誘導(dǎo)T細胞的免疫耐受，具有較強的抗原吞噬和加工處理能力，它們可攝取、處理抗原并合成MHC-Ⅱ類分子，形成多肽MHC-Ⅱ分子復(fù)合物，并表達于細胞表面[5]。iDC在攝取抗原后開始逐步成熟，mDC攝取抗原的能力降低，但抗原提呈能力明顯增強，與iDC相反，DC成熟后可表達高水平抗原肽類分子復(fù)合物MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、協(xié)同刺激分子CD80、CD86、CD40等、粘附分子等[6]，分泌IL-12、IL-6、IL-10、IL-8、TNF-α等細胞因子，并迅速激活抗原特異性T細胞[7]，在激活T細胞后DC開始凋亡。DC也是體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)細胞，可通過分泌不同的細胞因子參與固有免疫和適應(yīng)性免疫，從而決定免疫應(yīng)答的結(jié)果（激活或耐受）及強度。

2 DC與疾病的關(guān)系

2.1 腫瘤

機體發(fā)生腫瘤往往是由于機體存在免疫功能異常、腫瘤細胞逃避免疫攻擊所致。DC作為功能最強大的APC，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。研究表明，腫瘤的原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移病灶及周圍組織中都有不同程度的DC浸潤，而DC的數(shù)量多少與腫瘤的浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。大量研究顯示，實體瘤內(nèi)浸潤性DC的數(shù)量，與患者遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病情惡化程度呈負相關(guān)，且浸潤性DC數(shù)量越多，患者預(yù)后越好，反之亦然[8]。

2.2 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。大多數(shù)原因不明，以與免疫反應(yīng)有關(guān)的病理變化為主要表現(xiàn)。DC能夠激發(fā)初次免疫應(yīng)答，處于啟動、調(diào)控并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，與多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。局部的炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)DC耐受性功能異常，啟動對自身抗原的免疫應(yīng)答[9]，當機體喪失了對自身結(jié)構(gòu)免疫的耐受，就會導(dǎo)致針對某些特定器官的破壞過程。

2.3 心血管系統(tǒng)疾病

二十世紀以來，心血管系統(tǒng)疾病已成為人類健康與生命安全的嚴重威脅，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是多種心血管疾病的病理基礎(chǔ)。眾多研究認為，AS的本質(zhì)是免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性炎癥病變，病變斑塊區(qū)域可見大量免疫炎癥細胞浸潤[10]。基于AS的病理本質(zhì)，有研究顯示，在AS初始階段，大量mDC聚集于病變部位并激活初始型T細胞，啟動AS發(fā)生初次免疫應(yīng)答，且在隨后的病變過程中持續(xù)參與[11]。

2.4 呼吸系統(tǒng)疾病

常見的呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等的病機多與免疫相關(guān)的氣道慢性炎癥有關(guān)。DC作為唯一能夠激活初始型T細胞的APC，廣泛分布于呼吸道和支氣管黏膜上皮細胞，在呼吸道免疫系統(tǒng)中起著“哨兵”樣防御作用[12]。目前已知，DC對CD4+T細胞具有誘導(dǎo)分化作用，而其誘導(dǎo)分化輔助性T細胞異常所引起的對無害抗原的免疫應(yīng)答，以及DC成熟后分泌的多種炎性細胞因子，是引起呼吸道炎癥反應(yīng)的重要機制[13]。

3 中藥對DC功能的影響

通過長期的臨床總結(jié)及實驗研究表明，很多中藥可作為免疫調(diào)節(jié)劑使用，其可通過對DC成熟度、細胞表面分子的表達、細胞因子的分泌、細胞吞噬功能及對T細胞誘導(dǎo)活化功能等途徑影響DC的生理功能，從而參與疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。

3.1 細胞形態(tài)、成熟度

DC成熟與否是其發(fā)揮不同生理功能的先決條件。研究發(fā)現(xiàn)，一些中藥成分如人參皂苷Rg3[14]、枸杞多糖[15]、靈芝多糖[16]、靈芝孢子粉[17]、甘草多糖[18]、車前子多糖[19]、豬苓多糖[20]、香菇多糖[21]、南蛇藤提取物COE[22]、附子多糖[23]等都可以誘導(dǎo)DC的生成，使其形態(tài)典型，并促進其分化成熟，在一定程度上呈劑量依賴性。另有研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿[24]、雷公藤內(nèi)酯醇[25]可促進DC凋亡，且成熟DC較未成熟DC促凋亡作用更敏感。

3.2 細胞表面分子的表達

DC在不同的生長階段表面分子的表達不同是判斷DC成熟與否的標志，也是其功能發(fā)揮的保障。適當濃度的附子多糖[23]可使DC高表達CD80、CD83、CD86等表面分子。人參皂苷Rg1[26]能促進成熟DC高表達I-A/I-E分子。枸杞多糖誘導(dǎo)DC表面分子MHC-Ⅱ、CD86、CD83表達增高[27]。靈芝孢子粉能夠促進荷瘤小鼠骨髓來源DC高表達細胞表面分子CD11a、CD86[17]。丹參酚酸B可以顯著降低人單核細胞源DC細胞表面分子的表達[28]。公藤內(nèi)酯醇對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者外周血DC表面分子的表達較健康對照者有顯著的降低作用[25]。昆布多糖也能夠下調(diào)DC表面分子CD1a、CD86的表達[29]。紫草素可以促進CD83的表達，抑制CD80及CD86的表達[30]。

3.3 細胞因子的分泌

細胞因子在DC的成熟過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，同時，DC成熟后可分泌多種細胞因子，它們對免疫反應(yīng)有一定的調(diào)控作用。

豬苓多糖[20]、香菇多糖[21]、黃芪多糖[31]中藥成分可誘導(dǎo)DC分泌IL-12、IFN-γ顯著增多。此外，黃芪多糖還可促使單核細胞分泌TNF-α，從而誘導(dǎo)單核細胞向DC分化，并促進DC成熟[32]。雷公藤內(nèi)酯醇[25]、昆布多糖[29]可降低DC細胞因子IL-12、IL-6、TNF-α等的分泌水平。小劑量紫草素可抑制DC分泌IL-23的水平，大劑量紫草素作用于DC則檢測不到IL-23的分泌[30]。

3.4 細胞吞噬功能

DC的吞噬功能主要表現(xiàn)在對抗原的吞噬處理，是iDC的主要功能體現(xiàn)。經(jīng)車前子多糖[19]、黃芪多糖[31]處理后的DC，吞噬功能明顯下降。而人參皂苷Rg1能增強未成熟DC的抗原吞噬能力，促進成熟DC的抗原提呈能力[26]。

3.5 對T淋巴細胞增殖及其功能的影響

誘導(dǎo)T淋巴細胞活化與增殖是DC特有的生物功能，是啟動免疫、發(fā)揮其功能的關(guān)鍵步驟。研究顯示，人參皂苷Rg3[14]、靈芝多糖[16]、甘草多糖[18]、豬苓多糖[20]、香菇多糖[21]、枸杞多糖[15，27]、黃芪多糖[31]中藥活性成分能夠增強DC對T淋巴細胞的刺激能力，并促進T淋巴細胞的增殖。而雷公藤內(nèi)酯醇可抑制SLE患者DC刺激T細胞增殖，并呈劑量依賴性[25]。紫草素可明顯抑制DC刺激淋巴細胞增殖能力[30]。

4 總結(jié)與展望

中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學的寶庫，歷史悠久。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進步，對中醫(yī)藥的研究也進一步發(fā)展。經(jīng)過多年的臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在疾病的預(yù)防、治療及提高機體免疫力方面具有顯著療效，尤其在自身免疫性疾病的治療方面擁有獨特的優(yōu)勢。DC作為機體最重要的專職抗原呈遞免疫細胞，在機體多種生理病理過程中起著至關(guān)重要的作用。隨著研究中藥對DC免疫功能調(diào)控的不斷深入，一方面可以更加全面地闡明中藥發(fā)揮藥效的作用機制，為新藥的研發(fā)及其臨床應(yīng)用提供新視角，同時另一方面也為新的治療手段的開發(fā)提供了思路，為免疫相關(guān)性疾病的治療帶來新的希望。

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（收稿日期：2014-10-24）