非小細胞肺癌免疫治療研究進展

張新　許燕華（復旦大學附屬中山醫院呼吸科　上海　200032）

非小細胞肺癌免疫治療研究進展

張新*許燕華
（復旦大學附屬中山醫院呼吸科上海200032）

免疫系統在預防和抵抗腫瘤生長中起著非常重要的作用。然而，腫瘤細胞會利用一系列本來是為了防止自身免疫的機制來避開免疫監視，如劫持與T細胞活化相關的免疫檢查點等。目前，靶向T細胞調節通路上的免疫檢查點以增強抗腫瘤免疫反應的治療藥物開發已經取得重要進展，并在臨床治療晚期非小細胞肺癌患者時導致出現了長期緩解例，療效似與腫瘤細胞程序性死亡受體配體-1的表達相關。使用這類藥物的聯合治療，包括與其他免疫檢查點抑制劑、化療藥物和分子靶向藥物等的聯合治療，現也在進行臨床探索，有希望在將來改善非小細胞肺癌患者的預后。

非小細胞肺癌 免疫治療 免疫檢查點

非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）的當前治療策略包括基于組織學的化療和針對特定基因突變的分子靶向治療等[1]。分子靶向治療的問世顯著改善了攜帶腫瘤驅動基因（如表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶基因融合變異）的晚期肺腺癌患者的預后[2]。然而，大多數NSCLC患者的疾病無法得到長期控制，5年生存率仍然很低[3]。因此，臨床上迫切需要有能達到持久的疾病控制效果又無明顯不良反應的NSCLC治療方法。一系列最新證據表明，免疫系統在機體抗腫瘤過程中擔任著重要的角色，使人們對免疫治療產生了極大的興趣。盡管早期基于非特異性免疫刺激的治療療效甚微，但新的基于特異性免疫反應的治療已經興起，其中治療性疫苗和免疫檢查點抑制劑目前已在去雄耐藥的前列腺癌、惡性黑素瘤和鱗狀NSCLC患者的治療中取得突破性的成功，一些此類藥物已獲得美國FDA的批準。本文將先簡要介紹抗腫瘤免疫治療的機制，然后討論最新的NSCLC免疫治療研究數據。

1　免疫監視

免疫系統能夠識別腫瘤相關抗原并清除表達這些抗原的腫瘤細胞，因此在預防和抵抗腫瘤生長中起著非常重要的作用。但這一對腫瘤的免疫監視過程會導致腫瘤和免疫反應的協同演化，后者被稱為免疫編輯，包括清除、平衡和逃逸3個階段[4]。

在清除階段，先天性和適應性免疫系統識別并清除腫瘤細胞。清除可以達到腫瘤細胞被完全清除，這曾在黑素瘤自發性消退病例（罕見）中觀察到過[5]。但若清除不完全，免疫系統和腫瘤就可能進入一種平衡狀態。免疫系統在此階段中選擇性地清除易感的腫瘤細胞，防止腫瘤進展。隨著平衡階段的持續，腫瘤可能演化出躲避或削弱免疫系統的機制。一旦出現具備免疫原性減弱或免疫抑制增強機制的腫瘤細胞，即進入了免疫編輯的逃逸階段。在逃逸階段，許多因素都可能促使免疫系統無法控制腫瘤生長，包括免疫抑制分子的表達，腫瘤微環境內出現免疫抑制性調節性T細胞或免疫抑制性細胞因子、主要組織相容性分子，以及腫瘤抗原下調導致的抗原呈遞和識別能力的下降等。

2　免疫檢查點

免疫檢查點是免疫系統中至關重要的抑制性通路，在機體中有著避免免疫系統過度激活而損害正常組織的生理功能，但腫瘤也能利用某些免疫檢查點通路來避開免疫監視[6]。調節T細胞功能的抑制性配體或受體常常在腫瘤細胞或腫瘤微環境中高表達[7]。目前研究得最多的免疫檢查點受體是抑制性受體細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）和細胞程序性死亡受體-1（programmed cell death receptor-1, PD-1）[8]。CTLA-4主要在淋巴結發揮作用，通過與共刺激受體CD28競爭結合B7.1（CD80）和B7.2（CD86）而抑制T細胞的活化；PD-1則通過與細胞程序性死亡受體配體-1（programmed cell death receptor ligand-1, PD-L1）結合而抑制外周組織中效應T細胞的活性。PD-L1在多種腫瘤、包括NSCLC細胞上的表達提高，這與患者的存活期縮短及預后較差相關[9]。阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1等T細胞負調節信號已在動物試驗中顯示有顯著的抗腫瘤活性，其中抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體已在治療NSCLC患者的臨床研究中被觀察到有較好的療效及安全性。

3　免疫檢查點抑制劑

3.1抗CTLA-4單克隆抗體

ipilimumab是一種針對CTLA-4的全人源化免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G1單克隆抗體。一項Ⅱ期臨床隨機試驗比較了紫杉醇-卡鉑化療聯合ipilimumab和紫杉醇-卡鉑化療聯合安慰劑一線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。結果顯示，當在化療后使用ipilimumab時，ipilimumab組和單純化療組患者的無進展生存期（progression-free survival, PFS）分別為5.7和4.6個月（P＝0.05）[10]。在使用ipilimumab前先進行化療是為了在ipilimumab啟動免疫反應之前先釋放抗原。ipilimumab組患者的總生存期（overall survival, OS）也較單純化療組有改善的趨勢（分別為12.2和8.3個月, P＝0.23）。肺鱗癌患者的PFS和OS的獲益較肺非鱗癌患者更突出（分別為HR＝0.55、95% CI為0.27 ～ 1.12和HR＝0.4、95% CI為0.2 ～ 1.03）。ipilimumanb治療的常見不良反應包括貧血、腹瀉和乏力，3/4級免疫介導的不良反應（腸炎、肝功能損害和垂體炎）也更常見。確認性的Ⅲ期臨床試驗（“NCT01285609”研究）正在進行中。

3.2抗PD-1/PD-L1單克隆抗體

3.2.1nivolumab

nivolumab是一種針對PD-1的全人源化IgG4單克隆抗體。Ⅰ期劑量擴展隊列試驗評估了nivolumab對包括NSCLC在內的晚期實體瘤患者的療效和安全性，結果顯示其治療已經多線治療的NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR）為17.1%，中位緩解持續時間為74周，1年和2年生存率分別為42%和24%[11]。進一步的分析顯示，接受nivolumab 3 mg/kg劑量治療患者的ORR最高、達32%，OS最長、為14.9個月，因此該劑量被選為其未來研究的治療劑量。肺鱗癌與肺非鱗癌患者的ORR分別為33%和12%，但OS無明顯差異。nivolumab治療相關的不良反應總發生率為41%，3/4級嚴重不良反應發生率為5%，主要包括皮膚反應、胃腸道反應和肺炎。肺炎發生率為6%，3/4級肺炎發生率為2%。試驗早期有2例患者因肺炎死亡。nivolumab的兩項與多西他賽比較二線治療肺鱗癌和肺非鱗癌患者的Ⅲ期臨床試驗（“NCT01642004”和“NCT01673867”研究）均因已觀察到OS益處而提前結束[12-13]。nivolumab還已開始進行一項與標準化療比較一線治療PD-L1陽性NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗（“NCT02041533”研究）。美國FDA已于2015年3月批準nivolumab用于肺鱗癌患者的二線治療。nivolumab是第一種獲準上市的NSCLC免疫治療藥物。nivolumab之前已在美國獲準治療黑素瘤患者。

3.2.2pembrolizumab（MK-3475）

pembrolizumab是一種針對PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，2014年已被美國FDA批準用于治療既往治療過的黑素瘤患者。“KEYNOTE-001”研究是一項評估pembrolizumab治療NSCLC患者的有效性和安全性的Ⅰ期臨床試驗。該研究有495例NSCLC患者，他們分別接受pembrolizumab每3周1次2 mg/kg、每3周1次10 mg/kg或每2周1次10 mg/kg方案的治療，直至疾病進展、死亡、退出研究或無法耐受毒性止。結果發現，pembrolizumab不同劑量組間的有效性和安全性無明顯差異[14]。研究推薦在pembrolizumab的后續研究中使用其每3周1次2 mg/kg的劑量方案。

研究觀察到，pembrolizumab治療的毒性反應是可控的，最常見不良反應為疲乏、皮膚瘙癢和食欲減退，≥3級不良反應發生率為9.5%（47/495）。有9例（1.8%）患者出現了≥3級肺炎，其中1例死亡（0.2%）。發生率＞2%的免疫相關不良反應是輸注相關反應（3.0%）和甲狀腺功能減退（6.9%）。

在該研究中，pembrolizumab治療患者的ORR為19.4%（95% CI: 16.0% ～ 23.2%），其中有治療史的394例患者的ORR為18.0%（95% CI: 14.4% ～ 22.2%），無治療史的101例患者的ORR為24.8%（95% CI: 16.7% ～ 34.3%），兩組的ORR無明顯差異。所有腫瘤緩解患者的中位緩解持續時間為12.5個月，其中有治療史患者的中位緩解持續時間為10.4個月，無治療史患者的中位緩解持續時間為23.3個月。所有患者的中位PFS為3.7個月（95% CI: 2.9 ～ 4.1個月），其中有治療史患者的中位PFS為3個月（95% CI: 2.2 ～ 4.0個月），無治療史患者的中位PFS為6個月（95% CI: 4.1 ～ 8.6個月）。所有患者的中位OS為12個月（95% CI: 9.3 ～ 14.7個月），其中有治療史患者的中位OS為9.3個月（95% CI: 8.4 ～ 12.0個月），無治療史患者的中位OS為16.2個月（95% CI: 16.2個月 ～ 尚未達到）。

研究采用免疫組織化學方法檢測PD-L1的表達，結果發現有≥50%腫瘤細胞表達PD-L1的患者可能對pembrolizumab治療更敏感，他們的中位PFS為6.3個月（95% CI: 2.9 ～ 12.5個月），而有1% ～ 49%腫瘤細胞表達PD-L1患者的中位PFS為3.3個月（95% CI: 2.1 ～ 4.1個月），僅＜1%腫瘤細胞表達PD-L1患者的中位PFS為2.3個月（95% CI：2.1 ～ 4.0個月）。該研究采用PD-L1表達作為生物標志物，以嘗試確定pembrolizumab治療的獲益患者人群。我們期待更多有關pembrolizumab研究結果的公布。

3.2.3MPDL3280A

MPDL3280A是一種針對PD-L1的人IgG1單克隆抗體，無抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC），理論上可避免殺傷腫瘤直接激活的T細胞。在2015年美國臨床腫瘤學學會年會上公布了一項MPDL3280A的最新Ⅱ期臨床隨機試驗結果。該研究比較了MPDL3280A與多西他賽二/三線治療NSCLC患者的療效和安全性，并分析了PD-L1表達作為療效預測性生物標志物的價值。研究顯示，對所有287例患者，兩組患者的ORR均為15%；但對PD-L1高表達患者進行進一步分析，則MPDL3280A組和多西他賽組患者的ORR分別為38%和13%[15]。研究還顯示，MPDL3280A治療PD-L1高表達患者的OS益處也趨于更大：對所有患者，MPDL3280A組和多西他賽組患者的中位OS分別為11.4和9.5個月（P＝0.11; HR＝0.77, 95% CI: 0.55 ～ 1.06）；而對PD-L1高表達患者進行進一步分析，則MPDL3280A組和多西他賽組患者的中位OS分別為尚未達到和11.1個月（P＝0.07; HR＝0.46, 95% CI: 0.19 ～ 1.09）。

3.2.4MEDI4736

MEDI4736是針對PD-L1的人IgG1單克隆抗體，無ADCC。在2014年歐洲臨床腫瘤學學會年會上公布了一項MEDI4736單藥治療NSCLC患者的數據。截至2014年8月21日，共有190例患者接受了MEDI4736的治療，他們既往均接受過系統治療。在162例可評估患者中，12周時的疾病控制率為41%，ORR為16%，并且在肺鱗癌和肺非鱗癌患者中均觀察到了腫瘤緩解例[16]。PD-L1陽性患者的ORR高于PD-L1陰性患者，分別為25%（12/48）和10%（7/74）。

3.2.5聯合抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1治療

PD-1/PD-L1和CTLA-4分別作用于T細胞活化的不同階段，因此同時靶向作用于這兩個免疫檢查點可能獲得疊加或協同作用[7]。臨床前研究顯示，與單藥治療相比，聯合抗PD-L1和抗CTLA-4 抗體治療能在小鼠模型中產生更強的抗腫瘤作用[17]。目前正在進行相關臨床研究，包括聯合nivolumab和ipilimumab以及聯合MEDI4736和tremelimumab的治療等。最近有研究者報告，聯合nivolumab和ipilimumab治療在黑素瘤患者中觀察到了極好的療效[18]。我們期待這類聯合治療也能在NSCLC患者中獲得較單藥治療更好的療效，同時安全性可控。

4　腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是以腫瘤細胞為免疫原的免疫治療方法，一般由一種或多種腫瘤抗原成分和免疫佐劑組成，而腫瘤抗原可為重組蛋白、多肽、腫瘤溶解物或經放射處理的腫瘤細胞，其優點是可產生較持久的免疫反應，適用于不適手術治療患者的姑息治療或用于術后患者以預防腫瘤復發和轉移。目前有多種腫瘤疫苗處于臨床研究當中，包括L-BLP25、belagenpumatucel-L和MAGE-A3等，但尚未觀察到有令人鼓舞的結果。

5　結語

近來，免疫治療正逐漸成為NSCLC的主要治療手段之一，尤其是抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體已在NSCLC患者治療中獲得較好的療效，雖然ORR不高，但緩解時間長，安全性也優于化療藥物。但關于抗PD-1/PD-L1藥物，現仍有很多尚待解決的問題。例如，目前抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體治療NSCLC患者僅能使部分患者獲益，那么能否找到有效的療效預測因子呢？此外，采用怎樣的治療模式更好，是單藥治療、聯合免疫治療還是聯合化療藥物治療？這些問題都有待繼續研究。相信未來有更多針對不同靶點的免疫治療藥物問世，從而使更多腫瘤患者的預后得以改善。

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Advances of immunotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer

ZHANG Xin*, XV Yanhua
(Department of Respiratory Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

The immune system plays an important role in preventing and combating the growth of tumors. However, the tumor can escape immunosurveillance by exploiting a series of immune escape mechanisms that are developed to avoid autoimmunity. Among these mechanisms is the hijacking of immune checkpoints that are induced on T-cell activation. Immune checkpoint therapy, which targets regulatory pathways in T-cells to enhance antitumor immune responses, has led to important clinical advances and provided a new weapon against cancer. This therapy has elicited durable clinical responses and long-term survival, especially in a fraction of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), and the activity seems relative to the expression status of tumor programmed cell death receptor ligand-1. Combinatorial approaches with other immune checkpoint inhibitors, chemotherapy, or targeting agents are being explored in ongoing clinical trials, which may improve the outcome in NSCLC.

non-small cell lung cancer; immunotherapy; immune checkpoint

R979.1; R730.51; R734

A

1006-1533(2015)15-0019-04

張新，主任醫師。主要研究方向：肺癌的診療。E-mail: zhang.xin@zs-hospital.sh.cn

2015-05-20）