中美藥品包裝研發概述與比較

白瑩余　劉黎（上海交通大學藥學院　上海　200240）

中美藥品包裝研發概述與比較

白瑩余劉黎
（上海交通大學藥學院上海200240）

我國對藥品包裝材料在藥品研發和銷售中的地位逐漸重視，但是藥包材研發能力不足也是事實。目前，藥品包裝的相容性是研究的重點，查閱相關資料后，本文對美國藥品包裝材料的研究過程以及相容性測試做出概述，并與我國現狀相比較，希望從中能夠獲得借鑒。

藥品包裝包裝研發相容性

藥品包裝材料是指藥品生產企業生產的藥品和醫療機構配制的制劑所使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器，簡稱藥包材。包裝在藥品的生產和使用過程中對于保護產品質量起到了重要的作用，一旦包裝破損會使藥物變質導致用藥者無法治愈、甚至致病或死亡，過去幾十年中有許多藥物不良反應是和藥品包裝有關的[1]。

藥包材按照性能一般分為3類：直接接觸藥品且直接使用的藥包材；直接接觸藥品，但便于清洗，在實際使用過程中，經清洗后需要并可以消毒滅菌的藥包材；其他可能直接應影響藥品質量的藥包材[2]。按照材料種類不同，藥包材可分為6類：玻璃、橡膠、塑料、陶瓷、金屬及上述成分的組合。按形狀分有容器、片/袋、塞、蓋等。從藥包材的不同分類情況不難看出其研究的復雜性、專屬性和特殊性。

1　我國藥品包裝現狀

1.1我國藥包材的監管與生產

2001年重新修訂的《藥品管理法》，確立了藥品包裝管理的法律依據，2004年頒布了《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》。為了進一步建立完整的藥包材國家體系，于2006年制定了《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準匯編》（YBB），其中首次提出了藥品包裝與相容性的概念。除此以外，還有國家批準的企業注冊標準，企業注冊標準也是藥包材標準體系的一部分，因此，經批準品種的注冊標準便具有了法律效力[3]。

作為藥包材生產企業，需要取得《藥包材生產企業許可證》，有效期5年，期滿再注冊。其中，對藥包材生產全過程的質量管理要求在《藥包材生產現場考核通則》中均作了相應規定。從目前注冊申請流程及管理辦法來看，藥包材在注冊時的質量是可控且可預防的，正式生產時，質量控制主要由藥包材企業執行。現行的監管主要屬于證前監管，僅對藥包材企業在藥包材注冊、再注冊時有約束力。藥包材注冊后的生產質量控制依靠企業自身、使用企業的供應商管理以及監管機構的抽查。由于我國實行藥包材和藥品分別注冊的管理模式，生產企業在注冊時已提交了詳細的資料，而法規沒有明確賦予藥品生產企業對藥包材的使用責任，部分藥品生產企業選用藥包材時不再進行嚴格的相容性和實用性考察，容易產生質量隱患。

1.2我國藥包材研發現狀

我國對于藥包材的注冊及生產過程有相應的監管，但藥包材的研發階段的質量管理有所欠缺。大部分情況下，當藥包材使用企業（也就是藥品生產企業）提出包裝要求后，有關的產品質量和技術參數由包裝生產企業負責研究和制定，然后將產品交由藥品生產企業試用，并進行相關測試。事實上，包裝材料研發人員往往缺乏對跨專業、跨學科的了解，導致對客戶提供的新產品質量要求的模糊，缺乏量化指標和參考質量標準。而整個研發過程都是藥包材企業主導，包括查閱相關的法律法規、國家標準、行業標準、生產線要求及生產，如果缺乏相關知識，與包材使用企業信息溝通不及時，很有可能會導致最終的藥包材質量不穩定，不能滿足使用需求，無法實現預期的經濟指標甚至不能通過權威機構認證，直接影響到藥品申請注冊失敗[4]。

2012年開始，國家食品藥品監督管理局重點推動開展藥包材的相容性研究和安全性評價工作。根據《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》，藥包材申請注冊時，生產企業必須提供藥品與包材的穩定性測試數據和相容性測試結果。在《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》中，介紹了藥品與包裝材料進行相容性研究的過程，強調相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進行，但是，其中并沒有介紹系統性的相容性研究概念以及具體要求。我國藥包材領域雖然有2000余家注冊企業，但以中小型企業為主，科研能力弱，對于很多項目沒有科學有效的檢測方法，制藥企業也不能有效地評價藥包材的性能，導致到了申請注冊階段才開始做相容性研究，直接影響了申請進度。此外，我國在高質量的藥包材研發上始終是短板，新型包材基本靠進口[5]。

2　美國藥品包裝研發現狀

2.1美國藥品包裝的監管與生產

在美國，藥品在投放市場前需要得到認證，而產品的包裝作為藥品的一部分也需要通過檢測。除了FDA，許多聯邦機構對于食品藥品的包裝都有管轄權，比如消費者產品安全委員會（CPSC）。隨著越來越多營養品和食品介于藥品和食品之間，美國農業部（USDA）也會介入。美國國會還通過了其他適用于藥品包裝的法規和機構，包括有毒物質控制法案（TOSCA），職業安全與健康管理局（OSHA），資源保護與回收法（RCRA）等。所有的機構在監管時，必須在開發或認證產品包裝時查閱和遵守美國藥典（USP）和國家處方集（NF），它的要求帶有法律效力。監管內容涵蓋包裝材料的選擇、包裝生產、驗收過程、制藥包裝和標簽以及后續在藥品生產時收到的信息（包括批號記錄）審查以及記錄不合格產品的方法和控制或者生產過程中的程序問題。

包裝是藥品的一部分，因此包裝好的成品必須一起作為新藥申請遞交。有些包裝的組成和材料或者其中一個組件是保密的，生產商認為該信息屬于商業機密。這其中包括沒有申請專利的，關于產品或者工藝的敏感信息。FDA有程序專門保護這些信息，但作為遞交申請的一部分，生產商要建立DMF (藥用原輔材料等級備案文件)管理制度。生產商直接將機密信息遞交給FDA，這些信息將會保留在DMF中，并且在新藥申請者的同意下只能由FDA查看。包裝廠商每年需要向FDA遞交一份DMF修改材料，2～3年接受FDA復查。

此外，美國對藥品生產廠商和包裝材料生產商的責任區分明確，包裝材料的關鍵指標和規格都是由藥品生產企業制定。藥品生產企業會委托第三方或者親自進行USP中列出的測試，包括適應性、可接受性、安全性和相容性。而包裝企業只需按要求進行驗證，因此，包裝企業關注原料和生產過程控制，很少或幾乎不進行微生物限度、生物毒性以及析出物測試等，穩定性和相容性的測試也均由藥品生產企業進行，藥品生產企業與包裝企業不會共享測試結果，但是包裝生產商和藥品生產商共同承擔保證包裝材料品質的責任[6]。

FDA對藥包材的監管主要在其與藥品安全性、有效性和質量可控之間的關系，通過賦予藥品生產企業明確的責任，設立嚴格的測試和評價標準，對藥包材審批和審批后的改變嚴格把關，從而對包裝安全性和有效性進行有效控制。在質量控制上，一方面FDA可隨時對藥包材生產企業進行現行藥品生產管理規范（CGMP）的現場審計，另一方面依賴生產企業的質量控制和供應商管理體系對藥包材生產企業進行管理。最后形成FDA監管藥品生產商，藥品生產商監管藥包材生產企業的局面。

2.2美國藥品包裝研發過程

在美國，藥包材生產商和藥品生產商互相獨立同時也緊密合作。藥物研發經歷多個階段，其中某些階段包括包裝的研發。表1中所示的是一個藥物基本研發的過程。其中列舉了每一個階段需要的時間以及階段目標。包裝的研發不能晚于藥品研發2～2.5年，因為從這個階段開始，藥物基本化合物已經確定且準備向監管部門遞交文件。包裝的應用必須充分考慮到未來的趨勢，因為在做決定的3～5年后才會開始著手穩定性的測試[7]。

表1　包含藥品包裝研發的新藥開發過程

在選擇包裝系統和材料時，熟悉包裝經濟和技術的人員會參與進來。其中臨床前實驗階段對于藥品包裝來說非常重要，在這個階段需要決定包裝尺寸、材質、保護方式以及其他必須的性能。如果穩定性測試結果以及更多的臨床試驗顯示最初設定的使用方法有問題時，包裝必須推翻重來。穩定性測試的時候大量的時間和金錢會投入到包裝上，如果包裝的選擇晚了3～4年，會極大地浪費時間及金錢。因此，在整個包裝研發周期中，需要藥品生產商和藥包材生產商緊密合作，共同合作參與藥包材的研發應用[8]。

FDA于1999年發布了《人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統指導原則》，該原則要求遞交藥包材申請時，需要遞交相容性測試的結果。該指導原則中還提到了不同給藥途徑的制劑與包裝容器需要區別對待的概念。而且根據劑型的不同，適用性中保護性、安全性、相容性的研究內容也不盡相同。對于高風險的吸入制劑，還起草了《口服吸入和經鼻吸入制劑提取物和溶出物最佳規范：PQRI推薦綜述》及配套文件[9]。

3　結語

美國在藥品包裝研究方面起步早，發展相對成熟。從研發角度來看，藥包材的研發和新藥的開發基本同時進行。作為新藥申請的一部分，在整個新藥研發階段，藥包材的研發人員參與其中，且及時得到反饋并進行改進，在遞交新藥申請前達到所有包材測試要求。在生產階段，藥包材生產商和藥品生產企業各司其職，藥包材生產商對包材進行質量控制，而藥品生產企業制定所有藥包材的關鍵指標并根據USP進行相關測試，同時法規也明確保護藥包材生產商的商業機密。形成FDA審查藥品生產企業，而藥品生產企業依靠生產管理體系和供應商管理制度監督藥包材生產商的監管模式，明確了藥品生產企業與藥包材生產商之間的相互職責和義務。

在中國，由于藥包材的質量近些年才得到很大的重視，許多研發中的新藥已錯過了藥包材測試的最好時機。而且，在我國藥包材和新藥申請是分開進行的，由藥包材生產商提供包材的各項測試結果并遞交注冊申請，由于沒有相應的保護機制，許多藥包材生產商不愿意與藥品生產商共享包材的具體信息。另一方面，我國的藥包材生產企業主要以中小型企業為主，在新產品研發方面實力不夠。此外，雖然我國的相容性法規主要參考歐美發達國家，對醫藥企業開展相關研究和測試有借鑒作用[13]，但是藥品包裝及相容性研究的主體還是屬于藥包材生產企業的職責范圍，從整個研發過程和目前的法規來看，藥包材研發仍有很大的提升空間。

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[2] 中國標準出版社第一編輯室. 藥品包裝用材料容器標準匯編[M]. 北京: 中國標準出版社, 2001: 212-233.

[3] 李茂忠, 孫會敏, 謝蘭桂, 等. 中國藥包材的監管和質量控制[J]. 中國藥事, 2012, 26(2): 107.

[4] 胡駿. 藥品生產企業使用藥包材中存在的問題及對策[J].上海醫藥, 2008, 29(11): 492-496.

[5] 楊光. 藥品包裝材料與藥品相容性試驗在新藥研發中的重要作用[J]. 中國包裝, 2008, 28(6): 78.

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[9] 王學芬, 陳祖堅, 閆超. 中國與歐美藥品包裝材料相容性研究規范[J]. 廣州化工, 2014, 42(5): 31-33.

Summary and comparison of the research and development of drug packaging between China and USA

BAI Yingyu, LIU Li
（School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China）

More and more attention has been paid to the research and development of drug packaging material in China, however, the integral level in this field is still lower. In the study of drug packaging, compatibility of materials attracts much more focus. This paper reviews the research process and the compatibility test of drug packaging materials in USA, which are compared with the domestic status quo in order to provide some inspiration.

drug packaging; packaging development; compatibility

·藥師實踐·

R951; TB489

C

1006-1533(2015)15-0059-03

2015-03-30）