卡培他濱α-異構體的合成

劉慶（上海交通大學藥學院　上?！?00240）

卡培他濱α-異構體的合成

劉慶*
（上海交通大學藥學院上海200240）

目的：合成卡培他濱α-異構體。方法：氟胞嘧啶用六甲基二硅胺烷保護，再與1,2,3-三乙酰基-5-脫氧α-D-核糖縮合得到2,3-二乙酰-5-氟脫氧胞苷，然后與氯甲酸正戊酯縮合，最后脫乙?；Ｗo得到卡培他濱α異構體。結果與結論：以氟胞嘧啶為原料通過三步合成α-卡培他濱。

α-異構體化學合成卡培他濱

卡培他濱，化學名為1-（5-脫氧-β-D-呋喃核糖基）-5-氟-1,2-二氫-2-氧代-4-嘧啶氨基甲酸戊酯，是瑞士羅氏公司研制的一種5-氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥物，1998年9月獲得美國FDA批準進入臨床應用。該藥主要應用于對紫杉醇和多柔比星等蒽環類藥物耐受或不能耐受高劑量蒽環類藥物治療的轉移性乳腺癌患者[1-6]。本品專利已在2013年12月17日到期 (在中國的注冊專利號為CN1094056)，因而在國內掀起一股卡培他濱仿制藥生產的高潮。

有機雜質（即有關物質）的研究與控制要復雜得多，在有關物質的分離鑒定、來源分析、安全性研究、限度確定等方面，都需要結合藥物的結構特點、制備工藝、貯藏穩定性、臨床應用特點等進行大量深入細致的研究工作[7]。

有關物質研究貫穿于整個卡培他濱工藝研發的過程中，只有準確地分辨有關物質、測定其含量并綜合藥學、毒理及臨床研究，才能確定其在藥品中的合理限度?？ㄅ嗨麨I的α-異構體是合成工藝中所產生的一個主要有關物質，只有合成出該化合物，才可以精確地測定該有關物質在產品中的含量，達到質量控制的目的。本研究就對其合成方法進行了研究。

在綜合文獻基礎上[8-10]，確定了由5-氟胞嘧啶與1,2,3-三乙?；?5-脫氧α-D-核糖縮合成中間體CPT-1-α[11-13]，然后再與氯甲酸正戊酯在堿性條件下縮合成中間體CPT-2-α，最后由CPT-2-α通過氫氧化鈉溶液水解成為目標化合物α-構型的卡培他濱（CPT-α）（圖1）。

圖1　a-卡培他濱合成路線

1　實驗部分

1.1實驗試劑

主要原料5-氟胞嘧啶、三乙酰基脫氧核糖和氯甲酸正戊酯（均為化學純）均購自南通凱美瑞公司，其他均為市售試劑、化學純。

1.2合成

1.2.1中間體CPT-1-α的合成

氮氣保護下，將5-氟胞嘧啶（7.2 g）懸浮于六甲基二硅胺烷（HMDS, 49.2 ml）中，加熱至90 ℃回流反應約16 h，中控至5-氟胞嘧啶原料消失結束反應。60 ℃減壓濃縮至干，加入二氯甲烷 (20 ml)，攪拌，溶清，用20 ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機相用10 ml飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得白色固體（圖2），直接用于下一步反應。

圖2　硅基保護反應路線

在0～5 ℃下，將碾碎的KI（21.6 g）、4A分子篩干燥過的乙腈（208 ml）和三甲基氯硅烷（14.2 g）加入上述產物中，加入含三乙?；颂牵?0.8 g）的乙腈（52 ml）溶液?；旌衔镉?0～25 ℃下攪拌30 min，薄層層析（TLC）監控至原料消失，結束反應。減壓濃縮，得到膠狀物，加入200 ml二氯甲烷溶清，然后用200 ml飽和碳酸氫鈉洗滌，濃縮得紅褐色膠狀物，制備液相分離得CPT-1-α（圖3）。

圖3　縮合反應路線

1.2.2　中間體CPT-2-α的合成

將5-脫氧-2,3-二-乙?；?5-氟胞苷（433 mg）溶于二氯甲烷（2.2 ml）中，加入吡啶0.22 ml。0～5 ℃下滴加含氯甲酸正戊酯（0.35 ml）的二氯甲烷溶液2 ml，滴畢于室溫攪拌2 h，中控至原料消失，結束反應。向反應體系中加入水1.0 ml，攪拌5 min。有機相用水（3 ml）洗滌，45 ℃濃縮至干，得淺黃色油狀液，然后加入1 ml的異丙醚使結晶，得白色固體CPT-2-α（圖4）。

圖4　酰胺化反應路線

1.2.3　α-卡培他濱（CPT-α）的合成

中間體CPT-2-α （322 mg）溶于無水甲醇（1.6 ml）中，冷卻至0～5 ℃，滴加氫氧化鈉水溶液1.1 ml（1.0 mol/L，約5 min滴完）。然后攪拌2 h，TLC監控，至原料消失，結束反應。用冰醋酸（60 ml）調節pH 6～7，加入二氯甲烷5 ml萃取，水相再用二氯甲烷1 ml萃取，合并有機相，用水（5 ml/次）洗滌兩次。無水硫酸鈉干燥，最后在20～25 ℃下減壓濃縮，得膠狀物（圖5）。

圖5　水解反應路線

2　結果與討論

以5-氟胞嘧啶和三乙酰基核糖為原料，以碘化鉀為縮合劑，合成得到兩個批次的中間體一，分別為12 g（純度：10%）和20 g（純度5%）。通過制備液相分別得到純度≥99.0%的白色粉末433 mg以及930.5 mg的CPT-1-α（α-2’, 3’-二-o-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷）。

以433 mg CPT-1-α為原料和吡啶為縮合劑，與氯甲酸正戊酯合成，并用異丙醚結晶后，得到500 mg純度為99.37%的CPT-2-α（2’, 3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N4-（戊氧酰基）胞苷）。

以410 mg CPT-2-α為原料得到240 mg純度為99.73%的淡黃色膠體CPT-α（卡培他濱α異構體）。

質譜分析： MS-EI(m/z)：359(M+)；核磁共振數據：1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ=0.91( 3H, t, J=6.8 Hz, CH2CH3), 1.18～1.20( 3H, d, J=6.0 Hz, 4’-CH3), 1.31～1.38 (4H, m, (CH2) 2CH3), 1.69(2H, t, J=6.8 Hz, OCH2CH2), 3.58( 2H, m, OH, 1’-H)，5.93(1H, d, 3’-H), 4.28～4.51 ( 4H, m, 2’-H, OCH2CH2, OH), 7.58～7.83 ( brs, 2H, 6-H，NH)。

在中間體的合成過程中，避免使用四氯化錫作為縮合劑，可以避免最終產品中重金屬的存在。中間體采用制備液相分離，得到純度較高的CPT-1-α，為下一步的合成、乃至最終產物的制備，提供了原料的保證。本研究獲得的最終產品，在卡培他濱原料藥的生產以及檢測過程中，可作為工作對照品用來測定有關物質卡培他濱α異構體的含量，以便更加精確地標定該產品中特定有關物質的含量，保證產品質量的可控性。

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2013新聞出版專項資金資助期刊項目結項驗收結束《上海醫藥》雜志數字化平臺建設獲優秀項目

日前，上海市新聞出版局新聞報刊管理處對2013新聞出版專項資金資助期刊項目進行結項驗收。此次驗收項目共計11個，驗收采取集中驗收和實地驗收的方式，集中驗收項目10個，實地驗收項目1個。驗收專家組組長由陳麗副局長擔任，驗收專家組成員從專家庫選取。

在集中驗收過程中，驗收組首先聽取了項目單位的情況匯報，專家檢查了資助經費的使用臺帳，針對項目完成情況進行了提問。根據驗收情況，驗收組對項目進行評價打分，從進度執行、經費管理、成果質量完成情況等方面進行綜合評價，提出客觀公正的評價意見。專家組實地察看了《中國細胞生物學學報》數字化建設項目完成情況。

經驗收專家組評定，《東方翻譯》國際合作數字平臺建設、《無機材料學報》全文結構化和富媒體出版項目、《中國細胞生物學學報》數字化建設、《上海醫藥》雜志數字化平臺建設等4個項目被評為優秀項目，另有5個項目被評為良好，1個項目被評為合格，另一項目因屬于國家社科基金支持項目的子項目，社科基金目前尚未結項，故此次驗收作為中期評估，暫不結項。

從本次驗收情況看，通過2013新聞出版專項資金的扶持引導，期刊單位在數字化核心內容制作、網絡平臺搭建、數字產品投送以及閱讀終端建設等領域都有了長足進步；一些項目的實施不僅加快了本單位本部門數字化轉型升級的步伐，也對本行業本領域期刊轉型發展產生了積極的推動作用；部分項目也取得了一定的經濟效益和較好的社會效益。

（《上海報刊管理》）

Synthesis of α-isomer of capecitabine

LIU Qing*
（School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China）

Objective: To synthesize the α-capecitabine. Methods: After protected with hexamethyldisilazane, 5-flucytosine as a starting material is reacted with (3R,4R,5R)-5-methyltetrahydrofuran-2,3,4-triyl triacetate and pentyl carbonochloridate, respectively to produce the key intermediate CPT-2-α, which was then hydrolyzed in a base solution to remove the protecting radical group to obtain the desired product α-capecitabine. Results & Conclusion: α-capecitabine which can be used as a reference substance could be synthesized through three reactions.

α-isomer; chemical synthesis; capecitabine

O626.41

A

1006-1533(2015)15-0076-03

劉慶（1983-），男，助理工程師，從事原料藥生產工藝的研究。E-mail: lqdilly@hotmail.com

2015-01-21）