舒血寧注射液輔助治療冠心病不穩定性心絞痛有效性系統評價*

周英武，謝雁鳴，王連心△，王智耀，楊 薇

(1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700; 2.北京鼓樓中醫醫院，北京 100009;3.中國中醫科學院眼科醫院，北京 100040)

舒血寧注射液輔助治療冠心病不穩定性心絞痛有效性系統評價*

周英武1，2，謝雁鳴1，王連心1△，王智耀3，楊 薇1

(1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700; 2.北京鼓樓中醫醫院，北京 100009;3.中國中醫科學院眼科醫院，北京 100040)

目的:系統評價舒血寧注射液治療冠心病不穩定性心絞痛的有效性。方法:檢索CNKI、萬方、VIP、CMB以及Cochrane library、Pubmed、Embase網站，全面收集舒血寧注射液治療不穩定性心絞痛所有類型的臨床研究。納入隨機/半隨機對照試驗，采用Revman 5.2軟件進行統計分析。結果:共納入24個研究2371例不穩定心絞痛的隨機/半隨機對照研究。癥狀加硝酸甘油用量方面，6項研究的2個亞組分析均有統計學意義(RR值為1.23和1.37)。心電圖改善方面，11項研究的4個亞組分析均有統計學意義(RR值分別為1.29、1.25、1.24、1.56)，未發現嚴重的不良反應/不良事件。結論:常規治療基礎上加用舒血寧注射液，可降低心絞痛癥狀和硝酸甘油用量，改善心電圖表現，提示其能進一步減輕心肌缺血的狀況，且臨床應用較為安全。

舒血寧;冠心病;Meta分析;系統評價;不良反應

冠心病心絞痛是一種由于心肌血液供應不足引起短暫心肌缺氧缺血、造成心肌壞死的一種臨床綜合征，主要由高血脂狀態、血液高黏狀態導致動脈管壁粥樣硬化、血管狹窄、供血不足引起，屬于中醫胸痹心痛范疇，其發病屬邪痹心絡、氣血不暢、絡脈瘀阻、心絡攣急、心脈不通［1，2］。銀杏葉性平，味甘、苦、澀，歸心、肺經，其有活血化瘀、止痛之功［3］。舒血寧是從銀杏葉中提取的純天然藥物，其主要成分包括銀杏葉黃酮甙、銀杏葉內酯和銀杏新內酯，具有改善冠脈供血、調節血脂等作用［4］。目前，臨床上舒血寧注射液在治療冠心病心絞痛(尤其是不穩定性心絞痛)方面已得到廣泛應用。本研究旨在系統評價舒血寧注射液輔助治療冠心病不穩定心絞痛的療效，為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索數據庫包括中文數據庫和外文數據庫。檢索年限從藥品上市到2014年5月2日。中文文獻檢索中國知網數據庫(China National Knowledge Infrastructure Database，CNKI)、重慶維普中文科技期刊數據庫 (Chongqing VIP Chinese Science andTechnology Periodical Database，VIP)、中國生物醫學文獻數據庫網絡版(Chinese Biomedical Literature Database，CBM)和萬方數據(Wanfang Data)。外文文獻檢索PubMed，Embase和Cochrane圖書館(2014年第4期)。中英文文獻檢索都采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索。中文檢索關鍵詞包括“舒血寧”、“銀杏葉提取物”和“心絞痛”等;英文關鍵詞以“shuxuening”，“shu xue ning”，“Ginkgo Leaf”，“Folium Ginkgo”，“Chineseherbmedicine”和“angina pectoris”。并根據各個數據庫的具體情況，分別選擇主題詞、關鍵詞、自由詞等多種檢索方式，確保檢索的系統性。檢索式為“病名”AND“藥物名”。

1.2 納入標準

研究納入隨機對照試驗或半隨機對照試驗，是否盲法不限，語種限制為中英文。納入標準:文獻須為舒血寧注射液輔助治療冠心病心絞痛的隨機及半隨機對照試驗;研究對象為依國內外相關診斷臨床檢查標準確診的冠心病心絞痛患者，年齡性別不限;具有臨床癥狀總有效率、心絞痛臨床療效及心電圖臨床療效相關指標的檢測;主要結局指標為心肌梗死發生率，經皮冠狀動脈腔內血管成形術接受率以及不良反應發生率;次要指標為心絞痛癥狀、發作次數改善和心電圖改善，硝酸甘油用量減低等;治療組干預措施在常規治療的基礎上加用舒血寧注射液，用藥方式為靜脈滴注，對照組為常規治療，常規治療除靜臥、吸氧、鎮靜、止痛外，一般包括拜阿司匹林抗血小板聚集、硝酸酯類擴管、他汀類降脂調脂、β受體阻滯劑改善預后，低分子肝素皮下注射抗凝治療等。

1.3 排除標準

體外試驗及細胞試驗等基礎研究;除常規治療外，加用其他治療方法而影響治療因果關系判斷;冠心病穩定型心絞痛;干預措施為銀杏葉的其他劑型，如片劑、膠囊、滴丸、軟膠囊等;評價指標不明確;數據不完整或錯誤者;重復報告者。

1.4 質量評價與資料提取

文獻篩選、資料提取及質量評價均為2人獨立進行，并對結果進行比對，如有分歧通過咨詢第三方專家解決。質量評價采用 Cochrane Reviewer’s Handbook5.0評價標準，對隨機分配方法、分配隱藏、盲法、不完整資料、選擇性報告偏倚和其他偏倚來源等6個方面內容進行評價。制定資料提取表，主要包括研究的一般情況、受試者基線資料、干預措施、結局指標等內容提取資料，通過該表提取數據。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行統計分析，計數資料采用風險比(RR)，計量資料采用加權均數差(Weighted mean difference，WMD)，兩者均以95%可信區間(CI)表示。當納入研究異質性檢驗結果P＞0.05時，采用固定效應模型做Meta分析;當納入研究異質性檢驗結果P＜0.05時，采用隨機效應模型并分析異質性原因。

2 結果

2.1 數據庫檢索結果

圖1顯示，通過對國內外7個數據庫的檢索，初步獲得文獻1488篇，全部為中文文獻。通過對文章標題、作者、發表雜志的對比，排除重復文獻后剩余1117篇。閱讀標題和摘要后排除治療用藥不符文獻81篇，重復發表文獻15篇，研究類型非隨機對照或半隨機對照文獻71篇，舒血寧非注射液劑型文獻12篇，后剩余文獻212篇。進一步閱讀全文后排除療效評價標準與本系統評價納入標準不一致者77篇，治療組與對照組基礎治療方案不一致者57篇，治療方案、結果數據不完整者28篇，治療用藥雖然為銀杏葉提取物注射液但非舒血寧者6篇。排除所有不符合標準的文獻后，納入研究共24項，包括21項隨機對照試驗和3項半隨機對照試驗。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的一般特征和質量評價

24個研究共納入2371例受試者，試驗組和對照組分別為1227例和1144例，最大樣本量為160例，最小為52例，所有結局指標均為住院期間發生情況。28個研究中有2個按就診順序分組，1個按住院號分組，其他僅有隨機字樣而未描述具體方法。所有研究均未提及分配隱藏及盲法，除1項研究報告有7例患者因故退出外，其余均未報告有無人員丟失情況及使用意向性分析。所有研究未報告是否有選擇偏倚和其他偏倚來源，24篇納入研究均屬于質量較低的研究。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心絞痛癥狀加硝酸甘油用量降低情況

對6項符合條件的研究［7，11-13，22，32］進行分析，以心絞痛同癥狀及硝酸甘油用量降低50%的發生率以及降低80%的發生率分成2個亞組。第1個亞組異質性檢驗，χ2=0.65，df=5，P=0.99(P＞0.1)，I2=0%;第2個亞組異質性檢驗χ2=0.73，df=11，P=0.98(P＞0.1)，I2=0%。2亞組均可采用固定效應模型進行Meta分析(結果見圖5)。合并效應量的估計，第一亞組:RR=1.23，95%CI(1.13，1.33)，顯著性檢驗Z=5.03(P＜0.0001);第2亞組:RR=1.37，95%CI(1.11，1.69)，顯著性檢驗Z =2.94(P=003)。統計結果表明差異顯著，加用舒血寧注射液治療改善心絞痛及降低硝酸甘油用量方面優于常規治療。

圖2 心絞痛癥狀加硝酸甘油用量降低率的森林圖

2.3.2 心電圖改善 根據納入標準，有11項研究符合納入標準，由于其中1項研究［23］的結果為病例組和對照組有效率均為100%，考慮其真實性存疑，故不予進行分析。對其余符合條件的10項研究［5，6，8-12，17，19，28］進行分析，根據其對治療后 ST段回升電壓及T波改善標準的具體標準分為4個亞組。異質性檢驗，所有亞組I2值均小于50%，P值均大于0.1，可采用固定效應模型。合并效應量的估計，第1亞組:RR=1.29，95%CI(1.05，1.59)，顯著性檢驗Z=2.38(P=0.02);第2亞組:RR= 1.25，95%CI(1.11，1.42)，顯著性檢驗Z=3.54(P =0.0004);第3亞組:RR=1.24，95%CI(1.08，1.41)，顯著性檢驗Z=3.16(P=0.002);第4亞組:RR=1.56，95%CI(1.22，2.0)，顯著性檢驗Z =3.52(P=0.004)，證明2組間比較差異有統計學意義。在各種心電圖標準下，加入舒血寧改善心電圖效果均優于對照組。

2.4 安全性結果

納入的24個研究中，有8個研究報道了治療過程中受試者出現不適癥狀和實驗室指標異常。5項研究中報道了皮疹、皮下瘀斑、牙齦出血、頭暈伴面部潮紅等癥狀，以上癥狀在2組均有出現，且人數接近。考慮上述不良反應/事件與舒血寧注射液無直接關系。有2項研究報道病例組出現頭暈、頭暈伴乏力，分別為1例和2例。由于病例組的治療方案包括多種藥物且未說明上述癥狀出現哪種藥物使用之后，故無法明確判斷其是否與舒血寧注射液有關。有2項研究中各出現1例受試者APTT延長2倍，無出血等其他表現，但文中未說明受試者屬于哪組，故無法直接判斷其是否為舒血寧注射液導致的不良反應/不良事件。所有不良反應/不良事件包括皮膚反應24例，循環系統反應4例，神經系統反應3例，血液系統反應6例。

圖3 心電圖改善率的森林圖

3 討論

3.1 有效性

通過本研究分析的結果可以看出，舒血寧注射液輔助治療不穩定性心絞痛，對于改善心絞痛癥狀和降低硝酸甘油使用量，以及心電圖ST段和t波改善方面，明顯優于對照組。心電圖ST段回升和t波變淺意味著心肌缺血狀況的改善，心絞痛癥狀和硝酸甘油使用量降低亦是如此。由此可見，在基礎治療的基礎上加用舒血寧注射液治療不穩定型心絞痛，能進一步改善心肌缺血情況，效果明顯優于基礎治療方案。

3.2 安全性

本系統評價對納入的舒血寧注射液輔助治療不穩定性心絞痛的臨床試驗進行了安全性研究。所有28項研究2671例受試者中有42例出現頭暈、皮疹、瘀斑等癥狀，無嚴重不良反應發生。除2例APTT延長2倍外，其他受試者肝腎功能、凝血等實驗室指標無明顯異常。根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》的標準，無嚴重不良反應。但納入的研究在記錄安全性信息方面，仍存在一些問題，如信息記錄不完整、未說明不良反應具體發生在哪個藥物使用之后、試驗結束后未進行進一步的隨訪等，不利于判斷不良反應與觀察藥物的關系以及是否存在遲發不良反應。

3.3 啟示

本研究在進行系統評價的同時也發現目前研究中存在的一些問題，這些問題的解決能夠進一步提高Meta分析等二次研究的質量和可信度［29］。首先，建議今后的臨床研究能夠充分描述隨機方案和盲法試驗方案的細節，以提高研究的質量［30-31］。其次，對于年齡性別等基線資料應采用標準的格式體現。再次，在制定療效評價標準時，需要嚴格依照相關的公認標準，如果需要對其進行改動，請給出相應的理由，否則不利于讀者對結果的理解和解讀。以心電圖的改善為例，治療后ST段電壓回升幅度是重要的療效指標，雖然目前共識認為［32］回升0.05 mV為有效標準，但臨床研究中以0.5 mV、0.1 mV、0.01 mV為標準者眾多，且原因不得而知。對于安全性結果即不良反應事件，需要詳細記錄其發生的時間和患者的信息等細節，以利于其性質的判定。不穩定心絞痛是介于穩定性心絞痛和急性心肌梗死之間的中間狀態，易發展成急性心肌梗死和猝死。在治療不穩定性心絞痛的臨床研究中，心梗發生率和針對其緊急治療(PTA術)的接受率是較為重要的指標和評價標準，而目前該方面的研究中卻普遍缺乏相關信息，建議今后臨床研究中能將上述指標作為觀察內容的一部分，從而為研究結論提供更有利的支持。

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Meta-Analysis of Therapy Plan Assisted by Shuxuening Injection on Coronary Heart Disease with Unstable Angina Pectoris

ZHOU Ying-wu1，2，XIE Yan-ming1，WANG Lian-xin1△，WANG Zhi-yao3，YANG Wei1
(1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2.Bei Jing Gu Lou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100005，China; 3.Eye Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100040，China)

Objective:To evaluate the efficacy of therapeutic plan assisted by Shuxuening Injection by systemic review.Method:The randomized controlled trials(RCTs)and quasi-RCTs of basic therapeutic plan recommended by guidelines combined with Shuxuening Injection on patients with Unstable Angina Pectoris were searched in China National Knowledge Internet(CNKI)，Wanfang database，China Biology Medicine(CBM)，VIP database，Cochrane library，Pubmed and Embase.The Cochrane handbook Scale was used to extract the data and Revman 5.2 software was adopted to analyze them.Result:In this study，28 RCT or quasi-RCT studies with 2671 case involving Unstable Angina Pectoris was included.For analysis on attack frequency of Angina Pectoris plus consumption of nitroglycerin，2 subgroups from 6 researches both showed significant difference and their RR value were 1.23 and 1.37.As for ECG improvement analysis，4 subgroups from 11 researches all indicated statistical significance and their exact data was 1.29，1.25，1.24，1.56 respectively.None serious adverse effect/event was found.Conclusion:It is effective to alleviate symptoms of Angina Pectoris as well as reduce dose of nitroglycerin，improve Electrocardiogram result by adding Shuxuening Injection to basic therapy plan which indicate that it further relieve the ischemic situation of myocardial muscle.Moreover，it is safety in clinical application.

Shuxuening Injection;coronary heart disease;meta analysis;system review;adverse reaction

R541.4

A

1006-3250(2015)01-0062-04

2014-10-17

國家“重大新藥創制”科技重大專項(2009XZ09520-030)

△

王連心，女，副研究員，醫學博士，從事中醫診療規范化及療效再評價研究，Tel:010-64014411-3316，E-mail: wanglianxin_tcm@126.com。