白細胞介素1阻斷劑與尿酸酶治療痛風新進展*

呂小希薛愉 于一云 楊雪 鄒和建*（復旦大學附屬華山醫院風濕科 上海 200040）

白細胞介素1阻斷劑與尿酸酶治療痛風新進展*

呂小希**薛愉 于一云 楊雪 鄒和建***
（復旦大學附屬華山醫院風濕科 上海 200040）

近年來白細胞介素-1（IL-1）阻斷劑與尿酸氧化酶越來越多地應用于急性痛風性關節炎和慢性痛風石性關節炎的治療。現將國內外IL-1阻斷劑、尿酸氧化酶使用情況的文獻進行相關總結，為后續研究提供理論基礎。

痛風 白細胞介素1阻斷劑 尿酸酶

痛風是由于遺傳性或獲得性病因導致嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所引起的一組疾病，是由尿酸鈉或尿酸結晶從超飽和的細胞外液沉積于組織所引起的有一種或多種病變的臨床綜合征。

急性痛風性關節炎是痛風最常見首發癥狀，一般起病急驟，有時呈爆發性，多可于午夜因足痛而驚醒，疼痛呈刀割、咬噬樣性質，同時關節周圍組織出現紅、腫、熱、痛等癥狀。對急性痛風性關節炎尚無根治方法，但予于及時、有效的早期治療可以有效減少痛風發作，使病情逆轉。急性痛風性關節炎急性期治療的目的是迅速控制急性關節炎癥狀。

慢性痛風常繼發于急性痛風反復發作或急性痛風未經過治療或治療不當后，部分患者也可無明顯的急性痛風癥狀。急性痛風經常累及第1跖趾關節、足背、踝、足跟、膝、指、腕、肘等處，會因反復發作而演變成多關節炎并進入慢性期。慢性期關節炎發作將越來越頻繁，間歇期縮短，同時疼痛逐漸加劇，甚至在發作后不能完全緩解。受累關節數也將逐漸增多，嚴重者可累及肩膀、髖、脊柱、骶髂、胸鎖和下頜等關節及肋軟骨，出現肩背痛、胸痛、肋間神經及坐骨神經痛等癥狀，晚期可表現為多關節腫大、僵硬、畸形和活動受限。慢性痛風治療以降低血尿酸水平為主要目的，同時對痛風石及可能并發的腎臟疾病等合并癥進行治療，必要時對痛風石進行外科手術處理以提高患者的生活質量。2012年ACR指南推薦首選抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇和非布司他，從“源頭”上抑制尿酸生成。此外，除了長期服用降尿酸藥以外，在治療的過程中，還應對關節內尿酸鹽結晶快速溶解而誘發的急性痛風進行藥物預防。

1 白細胞介素1（IL-1）阻斷劑

IL-1主要由單核巨噬細胞產生，多存在于血液及組織液中，生物學活性主要是誘導血管內皮細胞表達粘附分子以活化巨噬細胞，是一種重要的炎癥介質。研究表明，IL-1在痛風性關節炎的發生和發展過程中起著重要作用。對非甾體類消炎止痛藥（NSAID）、秋水仙堿或糖皮質激素治療無效的難治性痛風或者有NSAID和秋水仙堿使用禁忌的患者，可以考慮使用IL-1 阻斷劑，包括阿那白滯**素（anakinra）[1]、利納昔普（rilonacept）[2]和康納單抗（canakinumab）[3]。

1.1 阿那白滯素

阿那白滯素為重組、非糖基化的人IL-1受體拮抗劑，與天然人受體的不同之處僅在于其N末端增加了一個蛋氨酸殘基。阿那白滯素（皮下注射100 mg、連用3 d）對經傳統藥物治療失敗或不能耐受傳統藥物治療的急性痛風性關節炎患者安全、有效，給藥24 h內可以緩解67%的痛風患者癥狀，治療5 d后可使72.5%的患者的臨床癥狀緩解。但感染等并發癥將成為其長期用藥的限制因素[4]。

1.2 利納昔普

利納昔普不僅能阻斷IL-1b通路，而且可與IL-1a結合。近年臨床研究表明其能夠有效降低急性痛風的發生率，其半衰期為8.6 d，方便患者每周進行皮下注射，避免治療中斷后的暴露延長。在美國進行的一項III期臨床試驗證實，利納昔普治療的耐受性良好，但與單用吲哚美辛相比，利納昔普聯合吲哚美辛或單用利納昔普治療對痛風急性發作72 h內的疼痛緩解效果相當[5]。

1.3 康納單抗

康納單抗為IL-1b阻滯劑，能顯著降低痛風的急性發作率，對預防痛風的急性發作有更持久的作用[6]。一項隨機、雙盲臨床試驗表明，康納單抗劑量≥50 mg/d預防初始接受血尿酸治療患者的急性痛風發作的效果優于秋水仙堿0.5 mg/d[7]。康納單抗150 mg/d治療可快速改善急性痛風性關節炎患者的疼痛，并降低再次復發率[8]。ACR指南推薦的康納單抗劑量為皮下注射150 mg/d，但因臨床試驗仍在進行中，故臨床數據并不充分。

2 尿酸氧化酶類藥物

因人體缺乏尿酸氧化酶，所以不能將嘌呤代謝過程中產生的尿酸氧化分解為極易溶于水的尿囊素而隨尿排出體外。因此，通過補充尿酸氧化酶將體內尿酸分解為尿囊素排出體外成為高尿酸治療的又一有效策略。目前，尿酸氧化酶類藥物主要有重組黃曲霉氧化酶（rasburicase）[9]和聚乙二醇化重組氧化酶（pegloticase）[10]，兩藥均有快速、強力降血尿酸水平作用，主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風或有痛風石并可能逐漸溶解的患者，但易誘發痛風急性發作。此外，這類藥物具抗原性，易引起超敏反應和耐藥。

2.1 重組黃曲霉氧化酶

重組黃曲霉氧化酶是一種重組尿酸酶，最初FDA批準其用于防治血液腫瘤化療后出現的溶瘤綜合征。現正在探索其治療其他情況下（如痛風）的嚴重高尿酸血癥。不良反應有過敏、高鐵血紅蛋白血癥。后者可出現于G6PDH缺陷的患者，為尿酸氧化反應過程中產生過氧化氫所致[11]。

2.2 聚乙二醇化重組氧化酶

Savient制藥公司開發的普瑞凱希是一種聚乙二醇化重組尿酸氧化酶，用于治療已經既往治療失敗的痛風（即包括痛風反復發作、慢性痛風性關節炎和進行性痛風石沉積等）患者，可迅速且顯著地降低血尿酸水平，消除痛風石。該藥為靜脈內注射藥物，推薦治療方案為每2周靜脈注射8 mg，最常見的不良反應為輸液反應，可能與用藥者出現藥物相關抗體有關[12-13]。

以上藥物可以算是痛風治療領域中的靶向藥物，它們均顯示了突出的療效，但是IL-1阻斷劑與尿酸氧化酶長期在痛風性疾病中的使用仍需進行安全性和藥物經濟學評估。

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[10] Vadhan-Raj S, Fayad LE, Fanale MA, et al. A randomized trial of a single-dose rasburicase versus five-daily doses in patients at risk for tumor lysis syndrome[J]. Ann Oncol, 2012, 23(6): 1640-1645.

[11] Garay RP, El-Gewely MR, Labaune JP, et al. Therapeutic perspectives on uricases for gout[J]. Joint Bone Spine, 2012, 79(3): 237-242.

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Research progress of interleukin-1 inhibitors and uricases in the treatment of gout

LYU Xiaoxi, XUE Yu, YU Yiyun, YANG Xue, ZOU Hejian
(Department of Rheumatology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Recently interleukin-1 (IL-1) inhibitors and uricases have been increasingly used in the treatment of acute gouty arthritis. This article reviews the current situation of these drugs so as to hopefully provide some information for further study.

gout; IL-1 inhibitors; uricases

·藥物臨床·

R971.1

A

1006-1533(2015)11-0012-02

國家自然科學基金青年項目（項目編號：81302573）；上海市科學技術委員會基礎研究重大項目（項目編號：11DJ1400100）；上海市衛生局課題“痛風和高尿酸血癥的發生機制研究與干預策略”

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呂小希，住院醫師。研究方向：痛風性關節炎。E-mail: 08301010230@fudan.edu.cn

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鄒和建，主任醫師、教授。研究方向：風濕病及自身免疫性疾病。E-mail: hjzou@fudan.edu.cn

2015-05-15）