唑吡坦在中國的臨床應用綜述

李洋曾訓庭 鄭靜波（上海瀛科隆醫藥開發有限公司 上海 200040）

唑吡坦在中國的臨床應用綜述

李洋*曾訓庭 鄭靜波**
（上海瀛科隆醫藥開發有限公司 上海 200040）

唑吡坦為第三代鎮靜催眠藥的代表，于20世紀80年代上市，90年代正式進口入我國，因其較苯二氮?類藥物具有更好的療效和更少的不良反應，在臨床上得到了廣泛的應用。本文對唑吡坦在國內的臨床應用進行綜述。

唑吡坦 失眠 臨床應用

失眠癥是一種常見的睡眠障礙性疾病，盡管失眠癥因人而異，一般公認的失眠狀態以入睡時間超過30 min、總睡眠時間低于6 h、早醒等為特征[1]。唑吡坦是一類常用治療失眠的非苯二氮?類藥物，1988年在法國上市，1995年開始正式進口進入我國，湖南株州湘江藥業公司于1998年獲批生產[2]。目前我國用藥市場上常用的酒石酸唑吡坦包括思諾思、樂坦、諾賓等。

1 作用機制

唑吡坦能夠部分激活g-氨基丁酸（GABA）受體，GABA受體是一種配體門控型離子通道，激活后增加氯離子的傳導從而抑制神經系統， 產生鎮靜作用。GABA受體以五聚體復合物的形式存在，含有5個亞單位，其中的a亞單位上有苯二氮?受體，a亞單位的6個亞型分別具有不同的效應。唑吡坦通過特異性作用a亞單位上的a1，產生鎮靜作用的同時，避免激活其他受體亞型而可能產生的其他效應[1]。

2 在中國的臨床應用

2.1 與其他藥物的療效比較

張應忠等[3]通過一項為期4周的臨床研究，比較唑吡坦（10 mg）和較小劑量喹硫平（25 mg）治療老年失眠癥的療效和安全性。結果顯示，小劑量喹硫平組（n=40）試驗前匹茲堡睡眠質量指數（pittsburgh sleep quality index，PSQI）總分為（13.38±3.27），治療后總分為（8.26±3.60）；唑吡坦組（n=40）治療后PSQI總分從（14.19±2.85）降低到（9.67±2.68）。同組治療前后差異有統計學意義（P＜0.05），組間PSQI評分無統計學差異，唑吡坦組的總有效率為85.3%。

另一項10 d療程的臨床試驗[4]，試驗組（n=75）接受酒石酸唑吡坦片（10 mg/d），對照組（n=67）服用艾司唑侖（1 mg/d），比較入睡時間、睡眠總時間、覺醒次數，兩組組內在治療前后有顯著差異（P＜0.01），治療后組間比較無差異（P＞0.05）。但唑吡坦因殘留鎮靜作用小，更易于被患者接受。

國內也有研究將唑吡坦（10 mg/d）分別與右佐匹克隆（3 mg/d）[5]和扎來普隆(10 mg/d )[6]比較治療失眠癥的療效，療程均為2周，以睡眠障礙評定量表（sleep dysfunction rating scale，SDRS）和臨床總體印象量表（clinical global impressions scale，CGIS）評估臨床療效，結果顯示在療效和安全性上，唑吡坦與右佐匹克隆、扎來普隆比較均無顯著性差異。

2.2 其他疾病合并失眠的治療

腦卒中、精神分裂癥、抑郁癥等疾病長伴隨有失眠癥狀。在一項7 d治療周期的唑吡坦治療急性腦卒中后失眠的隨機對照臨床研究中[7]，對照組（n=40）僅給予常規護理及神經內科治療藥物，治療組（n=40）在對照組基礎上睡前加服10 mg酒石酸唑吡坦，結果顯示，治療組的阿森斯評分從（16.4±3.7）降低到（5.6±2.2），對照組基本無變化，其他指標如巴氏指數組間比較也有顯著差異（P＜0.01）。王小亞[8]進行的唑吡坦治療急性腦卒中后失眠的研究得出相似的結論，治療組的阿森斯評分和巴氏指數在治療前后均有顯著差異，治療組與對照組的比較也有顯著差異（P＜0.01）。

對于精神分裂癥合并失眠的治療，黃朝紅等[9]進行的一項臨床研究中，試驗組（n=50）在常規治療（奎硫平）基礎上睡前加服酒石酸唑吡坦片（5~15 mg），對照組（n=50）睡前加服氯普噻噸（12.5~50 mg）。結果顯示，多數患者入睡時間縮短、睡眠時間延長，但是唑吡坦組可控性好，更有優勢。

季建林等[10]通過一項臨床研究評價帕羅西汀基礎上加服唑吡坦治療抑郁癥伴失眠的療效，治療組（n=112）在基線期PSQI總分為（15.1士2.5），1周后的減分值超過5分，4周后的減分值達（9.7±3.6）分，對照組（n=109）在治療4周后PSQI總分減分值才超過5分。

2.3 按需治療

按需治療（間斷性非每夜給藥）在保持失眠藥效果的同時，能夠防止因每日服藥對患者造成的耐受性及依賴性問題[11-12]。國內也有唑吡坦按需給藥的臨床評價報道，高力舒等[13]進行的一項4周的臨床研究中，唑吡坦連續給藥組（n=26）總睡眠時間從（6.07±1.25）h增加到（6.96±1.19）h，按需給藥組（n=26）總睡眠時間從（5.72±1.46）h 增加到（6.94±1.30）h，兩組總睡眠時間比較無顯著差異（P=0.06），總體睡眠質量評估無區別；另一項針對腦卒中后失眠癥按需治療的研究[14]顯示，持續給藥組（n=22）與按需給藥（n=24）組患者PSQI評分和臨床療效總評量表均有改善，且兩組間無顯著差異。

2.4 對于其他疾病的治療

國內有文獻報道酒石酸唑吡坦對于木僵癥有一定的緩解作用，聯用艾司唑侖治療主觀性耳鳴可改善患者的癥狀[15-16]。對緩解木僵及治療主觀性耳鳴的臨床應用是否具有廣泛意義還需要進行深入研究。

2.5 安全性

唑吡坦的不良反應發生率較低[17]，且沒有肝腎功能、心血管疾病方面的不良影響[18]。國內文獻未見唑吡坦嚴重不良反應報道，不良反應以出現少病例的嗜睡、口干、便秘、頭痛和頭暈為主，無明顯撤藥后反跳反應及戒斷反應[19]。國內有少量治療劑量唑吡坦致睡行癥[20]、尿失禁[21]、精神障礙[22]及昏迷[23]的報道。臧若虹等[24]報道1例焦慮癥患者服用文法拉辛（75 mg）合并酒石酸唑吡坦片（10 mg）產生幻覺，遵醫囑兩藥服用間隔2 h以上，1周后隨訪癥狀消失。

長期大劑量服用唑吡坦有致依賴的可能，國內有文獻報道1例患者（日服量40~100 mg不等）服用唑吡坦片5年致唑吡坦片成癮[25]；任蘭振等[26]也有報道2例患者服用大劑量唑吡坦片致藥物依賴。

3 結語

唑吡坦上市較早，其臨床療效早已被大量國內外臨床驗證，本品有半衰期短、不產生活性代謝產物的特點，在治療劑量下沒有體內蓄積及殘余作用，所以長期服用不會產生耐藥性且殘余鎮靜作用較小。本品無明顯撤藥后反跳反應及戒斷反應；對原發性失眠及腦卒中、抑郁癥、精神分裂等所致失眠均有比較顯著的療效；間斷性給藥可以獲得與連續給藥相似的療效；大劑量長期服用有至依賴性的可能，患者在服用本品時應注意嚴格按照說明書所規定的療程和劑量服用。

[1] Staner L, Cornette F, Otmani S, et al. Zolpidem in the treatment of adult and elderly primary insomnia patients[M]// Monti JM, Pandi-Perumal SR, M?hler H. GABA and sleep: molecular, functional and clinical aspects. Basel: Birkhauser Verlag AG, 2010: 383-411.

[2] 黃薛冰, 楊德森. 新一代鎮靜催眠藥唑吡坦[J]. 臨床精神醫學雜志, 2000, 10(4): 253-254.

[3] 張應忠, 侯言彬. 小劑量喹硫平對比唑吡坦治療老年失眠癥的臨床觀察[J]. 中國藥房, 2014, 25(8): 717-719.

[4] 李侃 郭中孟, 王省堂, 等. 唑吡坦與艾司唑侖治療失眠的臨床對照研究[J]. 世界臨床藥物, 2005, 26(12): 760-762.

[5] 黎鵬. 右佐匹克隆與唑吡坦治療失眠癥的療效觀察[J]. 中國藥房, 2010, 21(32): 3017-3018.

[6] 李樂華, 陳晉東, 趙靖平, 等. 扎來普隆與唑吡坦治療失眠癥的多中心隨機雙盲對照比較[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2003, 22(11): 667-670.

[7] 張莉莉, 張蘇利. 酒石酸唑吡坦片對急性腦卒中后失眠的治療觀察[J]. 海峽藥學, 2012, 24(2): 199-200.

[8] 王小亞. 酒石酸唑吡坦片對急性腦卒中后失眠的治療分析[J]. 中國醫藥指南, 2014, 12(17): 161-162.

[9] 黃朝紅, 羅誠, 黃朝芬. 酒石酸唑吡坦治療精神分裂癥失眠的臨床研究[J]. 現代中西醫結合雜志, 2009, 18(9): 1003-1004.

[10] 季建林, 劉文娟, 張寧, 等. 帕羅西汀合并唑吡坦對抑郁癥伴失眠患者的治療效果：多中心合作隨機對照研究[J].中華醫學雜志, 2007, 87(23): 1585-1589.

[11] Hajak G, Bandelow B, Zulley J, et al. “As needed”pharmacotherapy combined with stimulus control treatment in chronic insomnia--assessment of a novel intervention strategy in a primary care setting[J]. Ann Clin Psychiatry, 2002, 14(1): 1-7.

[12] Hajak G. Zolpidem “as needed” versus continuous administration: Pan-European study results[J]. Sleep Med Rev. 2002, 6 (Suppl 1): S21-S28; discussion S31-S33.

[13] 高力舒, 張順泉. 唑吡坦非每夜給藥治療失眠癥的臨床研究[J]. 浙江臨床醫學, 2005, 7(4): 384.

[14] 李巧薇, 李麗娟. 唑吡坦按需治療腦卒中后失眠癥的臨床研究[J]. 四川醫學, 2007, 28(6): 610-612.

[15] 曹翠萍, 屈鳳勤, 許紅芳, 等. 酒石酸唑吡坦片聯合艾司唑侖治療主觀性耳鳴效果觀察[J]. 河南醫學研究, 2014, 23(7): 40-41.

[16] 劉小兵, 寧麗明, 黎燕, 等. 唑吡坦緩解木僵28例效果分析[J]. 人民軍醫, 2012, 55(11): 1114.

[17] Allain H, Monti J. General safety profile of zolpidem: safety in elderly, overdose and rebound effects[J]. Eur Psychiatry, 1997, 12 (Suppl 1): 21-29.

[18] MacFarlane J, Morin CM, Montplaisir J. Hypnotics in insomnia: the experience of zolpidem[J]. Clin Ther, 2014, 36(11): 1676-1701.

[19] 徐磊. 國產酒石酸唑吡坦治療失眠的療效觀察[J]. 鐵道醫學, 2000, 28(3): 209.

[20] 曹燕滔, 李振洲, 張昕, 等. 唑吡坦引起睡行癥[J]. 藥物不良反應雜志, 2007, 9(4): 279-280.

[21] 紀曉芳, 何忠芳. 酒石酸唑吡坦致尿失禁1例[J]. 醫藥導報, 2013, 32(1): 126-127.

[22] 孫愛軍, 徐麗婷. 酒石酸唑吡坦致精神障礙1例[J]. 中國藥物應用與監測, 2008, 5(6): 52.

[23] 鐘晗, 劉曉琰, 趙旭霽. 唑吡坦致患者昏迷1例分析[J].藥物流行病學雜志, 2013, 22(11): 626-627.

[24] 臧若虹, 于冉. 酒石酸唑吡坦與文拉法辛合用致幻覺[J].藥物不良反應雜志, 2010, 12(2): 143-144.

[25] 謝青蓮, 何英. 酒石酸唑吡坦治療抑郁癥睡眠障礙成癮一例[J]. 華西醫學, 2012, 27(10): 1600.

[26] 任蘭振, 李洪榮. 酒石酸唑吡坦依賴2例報告[J]. 中國神經精神疾病雜志, 2006, 32(4): 326, 331.

Review of the clinical application of zolpidem in China

LI Yang*, ZENG Xunting, ZHENG Jingbo**
(Shanghai Clinical Research Organization for Medicines, Shanghai 200040, China)

Zolpidem as the representative of the third generation of sedative hypnotics was launched on market in the 1980s, and formally imported into China in the 1990s. Zolpidem has been widely used in clinic due to its better efficacy and less adverse reactions compared with benzodiazepines drugs. This article reviews the clinical application of zolpidem in China.

zolpidem; insomnia; clinical application

R971.3

A

1006-1533(2015)11-0026-03

李洋，碩士研究生。研究方向：新藥臨床試驗。E-mail：bonjove210@163.com

**通訊作者：鄭靜波，醫師。研究方向：新藥臨床試驗。E-mail：zheng.j@incrom.com.cn

2015-02-26）