多巴胺受體激動劑在延緩和治療帕金森病相關運動并發癥中的臨床應用*

高佳佳 趙延欣*

（同濟大學附屬第十人民醫院神經內科 上海 200070）

帕金森病又名震顫麻痹癥，是一種常見于中、老年人群的神經變性疾病，主要病理特征是腦黑質紋狀體多巴胺能神經元變性、致使多巴胺能神經末梢和紋狀體內的多巴胺減少，表現出靜止性震顫、運動遲緩、肌強直以及姿勢和步態障礙等癥狀[1]。40多年來，左旋多巴一直被認為是治療帕金森病的最有效藥物，對各種帕金森病癥狀都有較好的療效，但患者長期和（或）大量使用后易出現療效減退、“劑末現象”和“開關現象”等的發生[2]。根據對多巴胺受體激動劑作用機制的研究結果，推測長效多巴胺受體激動劑可持續而非波動性地刺激多巴胺受體，故可能具有預防或延緩帕金森病相關運動并發癥（癥狀波動和異動癥）和保護神經的作用[3]。

1 帕金森病相關運動并發癥的產生原因

帕金森病相關運動并發癥是帕金森病后期最常見的臨床問題，是晚期帕金森病患者致殘的主要原因，也是治療中最棘手的情況，其發生與患者的年齡、性別、黑質變性的程度以及左旋多巴的使用等有關。有75% ~80%的使用左旋多巴治療的帕金森病患者會在5 ~ 10年后出現運動并發癥，這在發病時年齡＜60歲的患者中更容易出現[4]。出現運動并發癥的關鍵原因是由于紋狀體多巴胺能神經元在其進行性喪失后的多巴胺貯存能力下降、導致緩沖左旋多巴血漿濃度的能力減弱而使多巴胺受體受到脈沖樣刺激[5]，其機制可能包括：①紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調節功能減退；②間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物[6]。目前大多推薦多巴胺受體激動劑為帕金森病的首選治療藥物、尤其是對年輕的早期帕金森病患者，因為使用這類長半衰期藥物能避免對紋狀體突觸后膜多巴胺受體產生脈沖樣刺激，從而減少或延緩運動并發癥的發生。

2 多巴胺受體激動劑的分類

自20世紀70年代起，臨床上開始使用多巴胺受體激動劑治療帕金森病，最初是用于輔助治療左旋多巴引起的運動障礙及癥狀波動的帕金森病患者[7]。多巴胺受體激動劑可分為兩類：①麥角類多巴胺受體激動劑，包括溴隱亭（bromocriptine）、甲磺酸麥角腈（lergotrile mesylate）、培高利特（pergolide）、麥角乙脲（lisuride）和卡麥角林（cabergoline）；②非麥角類多巴胺受體激動劑，有阿樸嗎啡（apomorphine）、吡貝地爾（piribedil）、羅匹尼羅（ropinirole）和普拉克索（pramipexole）等。麥角類多巴胺受體激動劑會導致心臟瓣膜病變和胸膜-肺纖維化，現已不主張使用，而非麥角類多巴胺受體激動劑則無這些不良反應。

3 多巴胺受體激動劑的作用機制

腦內有D1類和D2類兩類多巴胺受體系統[8]。D1類受體與刺激型G蛋白偶聯受體偶聯，受到刺激后會使腺苷酸環化酶活性升高，包括D1和D52種受體亞型；D2類受體與抑制型G蛋白偶聯受體偶聯，受到刺激后不會改變腺苷酸環化酶的活性或反會使其活性降低，包括D2、D3和D43種受體亞型。目前臨床上使用的多巴胺受體激動劑都不是作用于單一受體亞型的藥物，它們對多種受體亞型有不同程度的親和力，很難確定其抗帕金森病效應到底是通過哪種受體亞型介導的。人體運動受紋狀體-丘腦-皮質環路調節，有兩條主要的通路：一條是直接通路，由紋狀體直接連接到蒼白球內側核（globus pallidus internus, Gpi）的神經細胞主要為D1受體；另一條為間接通路，由紋狀體經蒼白球外側核（globus pallidus externa, Gpe）和下丘腦核連接到Gpi，將紋狀體和Gpe連接起來的神經細胞主要是D2受體。在正常情況下，多巴胺有增加D1受體神經元活性而降低D2受體神經元活性的作用，兩條通路的活動都受到多巴胺的調節，即當多巴胺減少時，紋狀體D1受體神經元活性不足而D2受體神經元活性增加，導致下丘腦核和Gpi被異常激活。多巴胺受體激動劑能恢復對多巴胺能的刺激，以糾正紋狀體至Gpi的直接和間接通路的異常活動并使之重新達到平衡[9]。

與左旋多巴相比，多巴胺受體激動劑有如下優點：①可繞過變性的神經元而直接作用于紋狀體的多巴胺受體[10]，不需黑質細胞的多巴胺合成酶系統介入，有延長左旋多巴作用的效果；②在紋狀體內的半衰期較左旋多巴長[11]，對多巴胺受體的刺激作用更穩定，有利于克服癥狀波動；③能選擇性地作用于特定多巴胺受體亞型，不產生非特異性的效應；④不會產生游離基團或毒性代謝產物；⑤在腸道被吸收和通過血腦屏障的過程中不存在與蛋白質或氨基酸的競爭現象；⑥不依賴于突觸末端貯存的多巴胺釋放來減緩血藥濃度的波動；⑦對黑質紋狀體系統的神經元有保護作用[12-14]，后者可能是通過抗氧化、神經營養、抗凋亡和穩定線粒體膜的機制實現的。

4 多巴胺受體激動劑的臨床應用

4.1 溴隱亭

溴隱亭是較早得到臨床應用的多巴胺受體激動藥之一，主要為D2受體激動劑，兼有弱的D1受體拮抗作用。一項在澳大利亞進行的多中心研究共納入149例帕金森病患者，其中對1/3的患者完成了15年的隨訪，主要的研究目的是比較低劑量左旋多巴和低劑量溴隱亭在初始治療中的療效。結果顯示，15年后幾乎所有生存者都出現了異動癥或療效減退，標化死亡率與其他治療方案相比都沒有顯著差異[15]。隨訪過程中還見溴隱亭治療組出現了認知能力下降（84%）、跌倒（81%）、幻覺和抑郁（50%）、癡呆癥（48%）、尿失禁（41%）、體位性低血壓（35%）和骨折（23%）等問題。雖然早期使用溴隱亭可以延緩患者異動癥及肌張力障礙的發生，但兩治療組患者的疾病進展速率并無顯著差異。Rinne[16]報告，經5年隨訪，與左旋多巴治療組相比，長期使用溴隱亭治療能減少帕金森病患者的癥狀波動及運動障礙，但不能延緩患者病殘的出現。此外，早期即聯合使用低劑量溴隱亭和左旋多巴治療的療效優于單用溴隱亭，患者癥狀波動及運動障礙的發生率亦低于左旋多巴治療組。溴隱亭口服后可被完全吸收，但需有一定量的內源性多巴胺存在才能起作用，代謝主要在肝臟進行，用藥初期常會導致胃腸道反應，大劑量長期使用則可引起胸膜-肺和腹膜后纖維化等不良反應。隨著新型多巴胺受體激動劑的上市，溴隱亭在帕金森病治療中的應用已越來越少。

4.2 麥角乙脲

麥角乙脲為半合成麥角堿衍生物，主要為D2受體激動劑，對D1受體也有輕度激動作用。一項在德國對90例早期帕金森病患者進行的前瞻性、隨機研究顯示，在10年治療期間，與單用左旋多巴治療組相比，單用麥角乙脲或再聯合左旋多巴治療可減少或延緩患者運動障礙的發生[17]。

4.3 培高利特

培高利特為半合成麥角堿衍生物，對突觸后D2和D1受體均有激動作用。在一項在德國進行的多中心、隨機、雙盲試驗中，早期帕金森病患者經分別使用培高利特（n＝148）或左旋多巴（n＝146）治療3年，結果發現培高利特治療組患者的運動障礙發病時間顯著延緩，且出現的運動并發癥的嚴重程度也顯著降低，但因不良反應而終止治療的比例（17.6%）高于左旋多巴治療組（9.6%）[18]。

4.4 卡麥角林

卡麥角林是長效麥角堿類選擇性D2受體激動劑。一項在意大利進行的多中心、隨機、雙盲試驗比較了卡麥角林與左旋多巴用于初始治療帕金森病的療效。患者經分別使用卡麥角林（n＝211）或左旋多巴（n＝209）治療5年，結果以非參數的Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，發現與左旋多巴治療組相比，卡麥角林治療組患者的運動并發癥的相對危險性降低了50%[19]。根據《統一帕金森病評定量表》中的第2和第3部分評分進行評估，發現隨著時間的推移，卡麥角林治療組和左旋多巴治療組患者的此評分平均值在1、3和5年后分別為13.8和12.9分、18.6和17.2分以及19.2和16.3分。兩治療組的總不良事件發生率相似，但卡麥角林治療組的惡心、嘔吐、消化不良和胃炎的發生率較高（合計為37.4%，左旋多巴治療組為32.2%），頭暈和體位性低血壓的發生率也更高（合計為31.3%，左旋多巴治療組為24%）。

4.5 α-二氫麥角隱亭（α-dihydroergocryptine）

α-二氫麥角隱亭可直接激動D2受體和充分激動D1受體，能改善患者因D1/D2受體不平衡所造成的潛在性異動癥，抗帕金森病療效優于溴隱亭和麥角乙脲且不良反應也更少一些[20]。α-二氫麥角隱亭還具有抗自由基損害的神經保護作用，可預防殘余多巴胺能神經元變性[21]。在一項在意大利進行的由294例帕金森病患者參與的非盲法安全性研究中，患者經接受左旋多巴聯合α-二氫麥角隱亭治療6個月，結果顯示聯用α-二氫麥角隱亭治療安全，不良反應以胃腸道和神經系統事件最常見，而動作障礙、幻覺、睡眠障礙和心血管事件罕見（≤1%）[22]。此外，近80%患者的帕金森病癥狀有所好轉或完全消失，即α-二氫麥角隱亭聯合左旋多巴治療帕金森病安全、有效。

4.6 吡貝地爾

吡貝地爾為合成的非麥角類多巴胺受體激動劑，能直接刺激突觸后D2受體并刺激中腦、皮層和邊緣葉上的D3受體。一項在西班牙進行的有60例帕金森病患者參與的9個月隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，吡貝地爾聯合左旋多巴治療對單用左旋多巴治療不能滿意地控制癥狀的帕金森病患者有較好的療效（特別是對震顫）和很好的耐受性[23]。

4.7 普拉克索

普拉克索為新型非麥角堿類多巴胺受體激動劑，對不同多巴胺受體亞型親和力的強弱順序依次為D3受體＞D2受體＞D4受體。動物電生理實驗顯示，普拉克索可通過激活紋狀體和黑質中的多巴胺受體而影響紋狀體神經元的放電頻率[24]。一項在美國進行的有301例晚期帕金森病患者參與的多中心、隨機、雙盲、對照試驗顯示，普拉克索治療組出現療效減退等運動并發癥的發生率為28%，顯著低于左旋多巴治療組（51%），但嗜睡發生率更高（32.4%，左旋多巴治療組為17.3%）[25]。另一項在歐洲進行的有354例帕金森病患者（為接受左旋多巴治療且已出現癥狀波動者）參與的32周多中心、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，普拉克索治療組患者的《統一帕金森病評定量表》第2和第3部分評分均獲顯著改善，且這種改善在使用普拉克索0.75 mg/d治療2周后即可觀察到[26]。隨后進行的開放性延伸研究（隨訪期最長達57個月）還顯示，繼續使用普拉克索治療可進一步改善患者的《統一帕金森病評定量表》評分，即普拉克索長期治療晚期帕金森病有效。

4.8 羅匹尼羅

羅匹尼羅為非麥角堿類選擇性D2受體激動劑，單用可明顯減輕早期帕金森病患者的癥狀并推遲其開始使用左旋多巴的時間，聯合左旋多巴治療則可減少左旋多巴的用量，同時減輕由左旋多巴引起的運動障礙或推遲其出現時間。一項為期5年的有268例帕金森病患者參與的前瞻性、隨機、雙盲研究顯示，使用羅匹尼羅治療可較左旋多巴治療顯著推遲早期帕金森病患者出現運動障礙的時間：5年內的累計運動障礙發生率，羅匹尼羅治療組和左旋多巴治療組分別為20%和45%[27]。羅匹尼羅現主要用于已出現“開關現象”的患者的輔助治療[28]。

Zhang等[29]也已在中國患者中證實了使用羅匹尼羅治療可以減少左旋多巴用量并改善帕金森病癥狀。在這項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，345例晚期帕金森病患者分別使用羅匹尼羅或左旋多巴治療，主要療效指標是“關”期即運動能力喪失的持續時間。羅匹尼羅治療的起始劑量為2 mg/d，然后根據臨床反應調整劑量（最大不超過24 mg/d），平均為11.4 mg/d；左旋多巴治療的平均劑量從506.6 mg/d逐漸減少到411.6 mg/d。研究結果顯示，羅匹尼羅治療組患者的“關”期持續時間減少了2.1 h/d，而左旋多巴治療組患者僅減少0.4 h/d。此外，對次要觀察指標無運動障礙的“開”期持續時間，羅匹尼羅治療組患者增加了1.7 h/d，而左旋多巴治療組患者僅增加0.3 h/d。

4.9 阿樸嗎啡

阿樸嗎啡為最早發現的多巴胺受體激動劑之一，對D1、D2和D3受體都具有強力的激動作用。Rudzińska等[30]報告，皮下注射阿樸嗎啡或再聯合口服左旋多巴治療能夠解除晚期帕金森病患者的嚴重的“關”期而使之迅速轉為“開”期，常見不良反應有惡心、嘔吐、體位性低血壓、幻覺、妄想、水腫和打哈欠等。阿樸嗎啡的售價較高，故多僅用于晚期帕金森病及運動不能危象患者的治療。阿樸嗎啡是最強力的多巴胺受體激動劑，療效幾乎等同于左旋多巴。皮下注射阿樸嗎啡后可被迅速和完全吸收，15 ~ 20 min后起效，間歇性使用可用于緩解帕金森病患者的嚴重急性“關”發作，但對運動障礙的改善作用不是很明顯[31]。

4.10 羅替戈汀（rotigotine）

羅替戈汀為非麥角類選擇性多巴胺受體激動劑，是首個用于帕金森病治療的透皮貼片，能經皮24 h持續釋藥，2007年5月獲美國FDA批準，用于治療早期帕金森病患者。LeWitt等[32]進行的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗發現，使用羅替戈汀治療能顯著改善左旋多巴治療控制不佳的帕金森病患者的“關”期時間，且安全性和耐受性均良好。在該研究中，351例晚期帕金森病患者被隨機分成3組并分別接受安慰劑、羅替戈汀8 mg/24 h或羅替戈汀12 mg/24 h治療24周（前還包括1個為期5周的劑量遞增期）。結果與安慰劑組相比，羅替戈汀治療患者的“關”期時間顯著縮短：羅替戈汀治療組患者的“關”期平均減少2.4 h/d，而安慰劑組僅減少0.9 h/d （P＝0.003）。羅替戈汀治療還可使“開”期時間延長并減輕“開”期運動障礙的嚴重程度。一項為期6個月的隨機、安慰劑對照試驗還顯示，羅替戈汀4.5 ~ 67 mg/24 h治療早期和晚期帕金森病患者均有益，可使患者的《統一帕金森病評定量表》評分下降0.3 ~4.2分，而安慰劑組提高了0.92 ~ 2分（P＜0.001）[33]。在另一項重要的隨機、雙盲、對照試驗中，287例清晨運動癥狀未獲良好控制的帕金森病患者分別接受羅替戈汀（劑量在1 ~ 8周內遞增至18 mg/24 h并維持治療4周）或安慰劑治療，結果顯示2組患者的《統一帕金森病評定量表》評分分別下降7.0和3.9分，《帕金森病睡眠量表》評分總分分別下降5.9和1.9分[34]。羅替戈汀治療的最常見不良反應是局部皮膚反應（9% ~ 46%）、惡心和嘔吐（12% ~ 49%）、嗜睡和眩暈。

5 多巴胺受體激動劑的缺陷

①單用時控制帕金森病癥狀的療效不如左旋多巴；②不良反應的總發生率達40% ~ 60%，常見的主要有惡心、嘔吐、體位性低血壓、精神癥狀、運動障礙、嗜睡和發作性睡眠，少見的有皮膚燒灼感、胃出血和下肢網狀青斑，罕見的有肝損害、肺纖維化、腹膜后纖維化和縮窄性心包炎等；③費用較高。

6 目前的帕金森病治療方案

左旋多巴過去一直是帕金森病的標準治療藥物，常聯合單胺氧化酶抑制劑來控制疾病的癥狀，但當患者出現癥狀波動或運動障礙后，則需以左旋多巴聯合多巴胺受體激動劑治療。不過，一旦發生運動并發癥，就很難通過藥物來控制，常常需要進行外科治療。帕金森病的治療策略現已有所改變，即須根據患者的年齡、合并癥和病情的嚴重程度等因素制定個體化的治療方案。《中國帕金森病治療指南》[35]推薦的帕金森病治療藥物首選原則為：①對＜65歲且不伴智能減退的患者，首選非麥角堿類多巴胺受體激動劑治療；②對＞65歲且伴有智能減退的患者，首選左旋多巴治療，必要時再加用多巴胺受體激動劑。日本神經學會2002年發表的《帕金森病治療指南》推薦，＜70歲、無癡呆癥的未經治療患者可使用多巴胺受體激動劑作為初始治療藥物，＞75歲或合并癡呆癥的患者則宜首選左旋多巴治療[36]。該指南指出，無論以多巴胺受體激動劑還是左旋多巴開始治療，如用至足量后仍未獲得足夠的療效，即可聯合使用這兩種藥物。英國國立健康與臨床優化研究所發表的相關指南推薦，多巴胺受體激動劑可用于治療早期帕金森病患者（A級推薦）。總之，對年齡較大或有嚴重并發癥的帕金森病患者，宜用左旋多巴開始治療，而對相對年輕的帕金森病患者，因其發生遠期運動并發癥的危險性高并可耐受多巴胺受體激動劑的不良反應，故應首選多巴胺受體激動劑治療，且通常能獲得較好的癥狀控制作用。

7 結語

對多巴胺受體激動劑的研究已有30多年的歷史，但仍有一些問題處于探索中。隨著相關研究的不斷深入，將來定能找到選擇性更高且不良反應更小（少）的多巴胺受體激動劑，同時更好地確立這類藥物的臨床地位。

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