有關鹵代類吸入麻醉藥的肝、腎保護與肝、腎毒性作用的爭論

袁亞偉俞衛鋒,2*（. 第二軍醫大學東方肝膽外科醫院麻醉與危重病科 上海 200438；2. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院麻醉科 上海 20027）

有關鹵代類吸入麻醉藥的肝、腎保護與肝、腎毒性作用的爭論

袁亞偉1俞衛鋒1,2*
（1. 第二軍醫大學東方肝膽外科醫院麻醉與危重病科 上海 200438；2. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院麻醉科 上海 200127）

摘 要經典的鹵代類吸入麻醉藥如氟烷等有肝、腎毒性的報告。但最近的研究證實，鹵代類吸入麻醉藥可對損害的臟器起到明顯的保護作用。因此，對鹵代類吸入麻醉藥究竟是有肝、腎毒性還是保護作用存在著爭論。新型鹵代類吸入麻醉藥因代謝率低，在體內產生的有損害作用的代謝產物的量很少，故引起肝、腎損害的幾率幾乎可以忽略。鹵代類吸入麻醉藥對不同臟器的保護機制各異，其中保肝、護肺作用主要通過抑制炎癥反應實現，對心臟的保護作用則主要通過激活某些信號蛋白而產生。鹵代類吸入麻醉藥的臟器保護和損害作用是相對的，即保護是對已損害臟器的保護，而損害是對正常臟器的損害。此外，鹵代類吸入麻醉藥的臟器保護和損害作用均有一定的時效性，損害是暫時的、有自限性的，保護同樣是短期的而不是永久的。

關鍵詞吸入麻醉藥 肝、腎毒性 臟器保護

The debate on liver and kidney protection or toxicity about halogenated inhalation anesthetics

YUAN Yawei1, YU Weifeng1,2*
(1. Department of Anesthesiology, Eastern hepatobiliary Surgery Hospital, the Second Military University, Shanghai 200438, China; 2. Department of Anesthesiology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China)

ABSTRACTThe classical halogenated inhalation anesthetics such as halothane may have liver and kidney toxicity based on some clinical reports. Recent studies have confirmed that halogenated inhalation anesthetics can damage or protect organs, so there is a debate in halogenated inhalation anesthetics resulting in liver and kidney damage or protection. Probability for new halogenated inhalation anesthetics causing liver and kidney damage is almost negligible because its metabolic rate is low and the amount of the harmful metabolites produced in vivo is a little. The protection of halogenated inhalation anesthetics to different organs had different mechanisms, in which its protection to liver and lung is mainly realized by inhibiting the inflammatory reactions while its protection to heart is mainly achieved by activating certain signaling proteins. In brief, its protection and damage to organs are relative, the so-called protection is the protection to the damaged organs, and the so-called damage is the damage to the normal organs. Additionally, its damage and protection all have certain timeliness, that is the damage is temporary and self-limited while the protection is also a short-term rather than permanent.

KEY WORDShalogenated inhalation anesthetics; liver and kidney toxicity; organ protection

早年使用的鹵代類吸入麻醉藥如氟烷和甲氧氟烷等會因在體內經肝或腎代謝生成?；a物、無機氟離子或者與二氧化碳吸收劑反應生成毒性降解產物“復合物A”［氟甲基-2, 2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基醚］等而表現出不同程度的肝、腎損害作用，但現常用的安氟烷、異氟烷、地氟烷和七氟烷等在體內的代謝速率遠低于氟烷，

所以導致肝、腎毒性的發生已非常罕見。近來大量的研究發現，鹵代類吸入麻醉藥、包括以前普遍認為有肝、腎毒性的麻醉藥，無論預處理（preconditioning）還是后處理（postconditioning）、或者全程使用均對已損害的肝、腎有明顯的保護作用。換言之，對鹵代類吸入麻醉藥究竟會造成肝、腎損害還是具有肝、腎保護作用仍存在爭論，而對此爭論予于理性解析和再認識是有重要的臨床意義的。

1 肝保護作用

鹵代類吸入麻醉藥的肝、腎保護作用一般有兩種產生方式：①預處理，指在肝、腎缺血前先給予一定時間的麻醉藥以減輕隨后臟器缺血造成的損害；②后處理，指在肝、腎缺血后給予一定時間的麻醉藥以減輕臟器缺血再灌注造成的損害。這兩種保護作用分別產生于給予麻醉藥后的1 ~ 3和12 ~ 72 h。

要探究鹵代類吸入麻醉藥對肝臟再灌注損害的影響需考慮以下三個問題：吸入麻醉藥在動物實驗中能減輕肝損害嗎？新型吸入麻醉藥較傳統麻醉藥有何益處？吸入麻醉藥是否較經靜脈用麻醉藥更好？

最早一項研究是在氧化亞氮和硬膜外輔助麻醉的基礎上分別使用七氟烷和異氟烷進行患者肝缺血的預處理，結果顯示七氟烷的肝保護作用優于異氟烷[1]。

2007年發表的一項研究以硫噴妥鈉麻醉下的大鼠肝臟缺血1 h再灌注1 h模型為對照，試驗1組用異氟烷處理5.5 h、試驗2組用血紅素氧合酶-1的抑制劑錫原卟啉Ⅸ（tin protoporphyrin IX）處理、試驗3組用異氟烷聯合錫原卟啉Ⅸ處理，結果發現試驗1組的大鼠肝保護作用明顯[2]。該研究說明，異氟烷預處理對大鼠肝缺血再灌注損害有明顯的保護作用，并且這種保護作用可能與異氟烷誘導產生的血紅素氧合酶-1有關。

2008年發表的一項對肝臟缺血預處理的臨床應用研究共有兩組患者，缺血時間均為30 min，其中一組用丙泊酚麻醉、另一組是在給予丙泊酚前用七氟烷進行30 min預處理，結果發現用七氟烷預處理組的效果更優[3]。該研究證明，與經靜脈用麻醉藥相比，吸入麻醉藥對患者肝損害更具保護作用。

我們在因肝硬化而行肝部分切除術患者中進行了一項臨床觀察研究，以比較異氟烷和丙泊酚的肝保護作用，結果發現異氟烷組患者在術后第1天和第3天時的丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）及天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）水平明顯更低[4]。此外，比較各種炎癥因子及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）的水平，結果同樣顯示異氟烷組患者的水平更低。我們還進行了另一項比較異氟烷和丙泊酚肝保護作用的臨床研究。該研究既包含肝硬化患者，也包含因良性、惡性和轉移性腫瘤等多種肝臟疾病而行肝切除的患者。將所有患者平均分配于兩組，結果發現異氟烷和丙泊酚的肝保護作用無明顯差異[5]。兩研究結果差異的事實提示，吸入麻醉藥的肝保護作用在因不同肝病基礎而行肝臟手術患者中的表現不同，還需要進一步研究對血管瘤、轉移肝癌和肝硬化等患者的肝保護作用，包括對不同患者給予吸入麻醉藥處理的時機、時間和劑量等差異。

我們2013年發表了一項研究，研究將人工培養的Kupffer細胞進行缺氧/復氧損害，然后用乳化異氟烷予以保護。結果發現，用0.1%和0.2%濃度的乳化異氟烷處理均可明顯減少TNF-α和活性氧（reactive oxygen species, ROS）的產生[6]。此外，先用雙氧水激發Kupffer細胞的氧化應激損害，再用0.05%、0.1%和0.2%乳化異氟烷處理，發現隨著乳化異氟烷濃度的增加，ROS產生明顯減少，細胞凋亡亦減少[6]，說明隨著異氟烷濃度增加，其抗氧化和抗凋亡作用相應增強。

我們在2011年發表了一項研究，對肝缺血時間較長、損害較嚴重并造成遠隔肺損害的大鼠模型分別進行生理鹽水、脂肪乳和乳化異氟烷預處理。結果發現，乳化異氟烷預處理組大鼠的肝損害程度明顯低于脂肪乳和生理鹽水預處理組，且其肝臟及肺組織內的TNF-α等的水平也明顯更降[7]。該研究提示，乳化異氟烷對因肝缺血再灌注損害而引起的遠隔肺損害也有一定的保護作用。

為了模擬臨床肝缺血再灌注損害時一般都會出現的因合并腸道淤血而導致的內毒素損害狀況，我們建立了肝缺血再灌注合并脂多糖損害的大鼠模型，結果發現乳化異氟烷對這種嚴重肝損害模型依然有保護作用，而且發現此保護作用可能與其誘導一氧化氮合酶產生有關[7]。

鹵代類吸入麻醉藥產生肝或其他臟器保護作用的可能機制包括——1）抑制炎癥反應：①抑制TNF-α、白介素-1β、巨噬細胞炎性蛋白-2和巨噬細胞趨化蛋白-1等的釋放；②抑制炎癥轉錄因子核因子-κB的激活；③抑制中性粒細胞與內皮的相互作用，減少中性粒細胞在組織的聚集；④抑制細胞間黏附分子-1的上調。2）抑制其他細胞信號通路：①抑制ROS產生；②抑制細胞內鈣超載；③抑制谷氨酸的興奮作用；④抑制細胞凋亡和凋亡信號通路因子（Bcl-2、Bax和p53)。3）激活某些信

號通路蛋白：①激活細胞外信號調節激酶-1/2；②激活促有絲分裂原活化蛋白激酶；③激活蛋白酪氨酸激酶；④激活蛋白激酶C；⑤激活蛋白激酶B；⑥激活Src酪氨酸激酶；⑦激活三磷酸腺苷敏感性鉀通道；⑧激活腺苷受體。4）上調保護性蛋白：①上調內源性保護蛋白；②上調超氧化物歧化酶活性；③上調一氧化氮合酶活性、增加一氧化氮合成而維護細胞能量平衡；④改善微循環。

2 肝毒性

肝毒性在代謝率高達20%的鹵代類吸入麻醉藥麻醉過程中時有發生，一般與其氧化/還原代謝產物或中間產物的毒性有關。較新的鹵代類吸入麻醉藥如異氟烷、地氟烷等因為在體內的代謝率極低、所產生的代謝產物的量極少，所以已很少導致發生肝、腎損害。當然，由于異氟烷、地氟烷等在體內還會經歷微量的氧化/還原代謝，故仍有導致肝、腎損害的潛在可能?，F在普遍使用的七氟烷的代謝方式完全不同于傳統吸入麻醉藥，其在體內因僅水解為無毒的六氟異丙醇，所以沒有肝毒性。目前臨床上將鹵代類吸入麻醉藥的肝毒性粗略地分成兩類。

1）代謝性肝毒性 即還原代謝相關肝毒性，也稱Ⅰ型氟烷性肝炎，主要表現為輕度肝損害，可引起約20%的麻醉患者發生輕度的肝功能紊亂，臨床上以AST、ALT和谷胱甘肽巰基轉移酶等肝酶水平升高為主要表現。代謝性肝毒性導致肝細胞損害的早期標志是肝細胞內的蛋白合成及分泌減少，肝細胞形態學改變表現為濃度和（或）劑量依賴性的小葉中心性變性和壞死并伴有空泡樣改變，超微結構的改變包括空泡形成、核糖體消失、線粒體膨脹和滑面內質網斷裂。這可能與鹵代類吸入麻醉藥在還原代謝過程中產生的自由基中間產物CF3CHCl介導的脂質過氧化作用可導致肝細胞質膜破壞及肝細胞內蛋白失活，造成肝細胞內膜結構如內質網、線粒體的損害和溶酶體酶釋放，最終使得肝細胞膜離子梯度被破壞而致肝細胞死亡有關。代謝激活造成鹵代類吸入麻醉藥的代謝增強是致代謝性肝毒性發生的誘因，而低氧使鹵代類吸入麻醉藥還原代謝增強、生成的CF3CHCl自由基與微粒體膜中的不飽和脂肪酸共價結合是代謝性肝毒性發生的關鍵，由CF3CHCl激發的脂過氧化反應是導致肝細胞死亡的直接原因[8]。

2）免疫介導的肝細胞毒性 也稱Ⅱ型氟烷性肝炎，為氧化代謝、免疫介導的暴發性重度致死性肝損害，約有1/（35 000～40 000）的鹵代類吸入麻醉藥麻醉患者會在術后發生暴發性肝壞死，臨床上表現為高熱、黃疸、嗜酸性粒細胞增多、血清自身抗體出現、胃腸道不適、非特異性皮疹和關節痛等自身免疫反應以及嚴重的肝轉氨酶水平升高，具典型的自身免疫性肝炎表現，死亡率高達約75%。重復使用鹵代類吸入麻醉藥后發生肝壞死的風險增加。肥胖和女性患者使用鹵代類吸入麻醉藥后發生重度肝毒性的幾率較高。一種麻醉藥所產生的抗體與另一種麻醉藥所產生的抗原有明顯的交叉反應。免疫介導的肝細胞毒性的診斷標準為：①麻醉后3周內出現不明原因的發熱、黃疸；②術前無肝病史；③排除其他肝毒性原因（肝膿腫、術中低血壓、病毒性肝炎、巨細胞病毒及Epstein-Baer病毒感染）；④以提純的三氟乙?；挝⒘ｓw蛋白（100、76和57 KDa）為抗原，采用酶聯免疫吸附法檢測到相應的抗體表達水平。免疫介導的肝細胞毒性的發生機制是：鹵代類吸入麻醉藥在肝內經細胞色素P450 2E1酶氧化代謝生成三氟乙酰乙酸（trifluoroacetoacetate, TFA），后者與肝細胞內某些蛋白的賴氨酸殘基結合形成TFA-蛋白加合物，使得這些內源性肝蛋白由“自我”變為“非我”而產生免疫原性，進而激發機體的免疫反應，破壞肝細胞，最終導致肝壞死。

對鹵代類吸入麻醉藥的肝毒性發生機制，除上述公認的代謝和免疫學說外，還有鈣失衡[9]和線粒體直接損害等學說[10-11]，相互間可起到很好的補充說明作用。與氟烷不同，安氟烷、異氟烷和地氟烷在肝臟內只有氧化代謝途徑，它們導致的肝損害類似于免疫介導的肝細胞毒性，盡管由于體內代謝率很低、肝毒性的發生率明顯下降，但并未完全消除。一些物質能夠抑制自身抗原的形成，如半胱氨酸、谷胱甘肽以及細胞色素P450 2E1酶的特異性抑制劑，它們可能具有成為吸入麻醉藥肝毒性治療藥物的潛力。為了開發新的吸入麻醉藥并預見其肝毒性，更為了預防和杜絕肝毒性的發生，研究以氟烷為代表的鹵代類吸入麻醉藥肝毒性的發生機制仍有重要的臨床意義。

總之，氟烷麻醉易誘發劑量依賴性的肝細胞功能障礙，主要表現為肝細胞的亞細胞結構改變和一過性的肝酶水平升高而無明顯的臨床癥狀。致死性肝炎是由于三氟乙?；母蔚鞍壮蔀樽陨砜乖⑦M而引起自身免疫反應所致。氟烷最易誘發這種超敏反應，但異氟烷和地氟烷的體內代謝率較低，引起術后肝損害的發生率明顯降低。由于存在交叉反應的風險，不建議對有吸入麻醉后出現不能解釋的肝功能損害史患者再次使用鹵代類吸入

麻醉藥。七氟烷既不經還原代謝生成自由基中間產物、又不經氧化代謝產生酰化產物，故幾無肝毒性。

3 腎毒性

鹵代類吸入麻醉藥的腎毒性受到關注已約有40年歷史，起源于對甲氧氟烷（2000年已退出市場）腎毒性的認識。鹵代類吸入麻醉藥的腎毒性被認為具有劑量相關性，由其代謝產生的無機氟離子以及與二氧化碳吸收劑反應產生的復合物A所引起。不過，地氟烷、安氟烷、氟烷和異氟烷在體內的無機氟離子和復合物A的產生量有限，對腎功能正常患者無明顯的腎毒性。

1）無機氟離子

鹵代類吸入麻醉藥的腎毒性取決于其在體內代謝后產生的無機氟離子的濃度及持續時間。目前對可導致腎毒性的血清無機氟離子的濃度閾值尚未取得一致認識，但多數學者認同為50 μmol/L。七氟烷會經肝代謝產生六氟異丙醇和無機氟離子。在動物實驗中，經七氟烷麻醉的動物血清中的無機氟離子濃度是用甲氧氟烷麻醉后的約50%，自尿中排泄的無機氟離子量為用甲氧氟烷麻醉的1/4 ~ 1/3[12]。用七氟烷麻醉的狗血清中的無機氟離子水平可很快恢復正常且反復麻醉后狗的腎功能也不會降低[11]。人經七氟烷長時間麻醉后，約50%患者血清中的無機氟離子濃度會超過可引起腎功能損害的閾值50 μmol/L。其他實驗也證實，七氟烷麻醉時間超過7 h后無機氟離子的濃度才會超過50 μmol/L，而術后產生的無機氟離子的量和濃度與所用七氟烷的總劑量有關[13]。雖然用七氟烷麻醉后會產生無機氟離子，但因其濃度很少達到50 μmol/L或者即使達到這一濃度的持續時間也很短，故在臨床上很少發生七氟烷麻醉相關的腎損害。即使是長時間用七氟烷麻醉（＞9個最低肺泡有效濃度值）和進行10 h的七氟烷低流量麻醉，也不會引起腎功能損害[13]。有研究顯示，對肌酐清除率在10 ~ 55 ml/min范圍內的腎功能降低患者，用七氟烷或異氟烷麻醉后也未見此腎功能指標出現明顯惡化[14-15]。

七氟烷與甲氧氟烷在體內均能產生無機氟離子，但腎毒性表現卻完全不同，主要原因包括：①兩種麻醉藥的表觀分布容積不同，其中甲氧氟烷大部分分布在脂肪組織中，腎內無機氟離子的濃度即使在麻醉結束后仍然較高，而七氟烷在血液和組織中的濃度較低，麻醉結束后排泄迅速，不會造成長時間的高無機氟離子濃度狀態；②七氟烷通過肝臟細胞色素P450 2E1酶代謝[16]，甲氧氟烷則通過腎臟中的細胞色素P450 1A2、2C9/10和2D6酶代謝，故由甲氧氟烷產生的無機氟離子在腎臟的濃度較高，但七氟烷產生的無機氟離子卻在肝臟的濃度較高而在腎臟很難達到50 μmol/L的閾值水平。

2）復合物A

低流量緊閉循環麻醉易導致出現麻醉藥與鈉石灰反應的分解產物亦即具有潛在腎毒性的復合物A的復吸。出于經濟和生態原因，緊閉循環系統導致的復吸不可避免，其引起的各種毒性反應也不可避免。持續吸入復合物A 50 ppm 3 h或200 ppm 1 h就可誘發大鼠腎臟組織形態改變[16]。大量相關的嚙齒動物實驗表明，β-裂解酶分解代謝復合物A所產生的活性?；锸菑秃衔顰介導產生腎毒性的第一步，而腎臟攝取復合物A-谷胱甘肽和復合物A-半胱氨酸共軛物以及β-裂解酶分解代謝半胱氨酸是復合物A介導產生腎毒性的關鍵步驟。采用免疫組織化學技術分析大鼠腎臟內復合物A代謝產物的水平，結果發現半胱氨酸共軛β-裂解酶不僅僅是其本身的代謝通路，也是復合物A介導產生腎毒性的重要機制之一[17]。大鼠腎臟β-裂解酶的活性以及復合物A-半胱氨酸共軛物的代謝率幾乎是人腎臟的8 ~ 30倍[18]。這種種屬間酶活性的差異可以解釋復合物A介導產生的腎毒性具有明顯的種屬差異的原因，即復合物A在包括大鼠在內的嚙齒動物體內是有毒性的，但在人或哺乳動物中則沒有毒性。

總之，在采用≥1 L/min新鮮氣流量的七氟烷麻醉時，無機氟離子濃度很少會長時間超過可致腎損害的50 μmol/L的閾值水平，且其主要在肝臟脫氟而在腎臟中的濃度不高。復合物A由七氟烷與二氧化碳吸收劑中的氫氧化鉀和氫氧化鈉反應生成，盡管在嚙齒動物體內證實其能誘發腎損害，但迄今還沒發現七氟烷在臨床上會致麻醉患者腎功能損害。因此，到目前為止，七氟烷仍被認為是一種比較安全的麻醉藥。建議臨床上在用七氟烷或地氟烷麻醉時避免使用極低流量新鮮氣流和高溫干燥鈉石灰。

4 到底是肝、腎損害還是保護作用？

要回答鹵代類吸入麻醉藥到底會引起患者肝、腎損害還是具有肝、腎保護作用，我們認為應從以下4個方面來理解：①鹵代類吸入麻醉藥導致肝、腎損害須有一定的物質基礎，其中導致肝損害的必要條件是其在體內經氧化/還原反應生成一定量的TFA和CF3CHCl。由于較新的吸入麻醉藥的體內代謝率極低或者根本就不經歷氧化/還原反應，所以這些吸入麻醉藥的肝毒性幾乎可

以忽略。導致腎損害的必要條件是在體內生成無機氟離子或與鈉石灰反應生成復合物A。七氟烷雖然在體內能生成無機氟離子和復合物A，但因無機氟離子的濃度低、存在時間短以及人β-裂解酶的活性遠低于嚙齒動物，其腎毒性幾乎也可忽略。②雖然鹵代類吸入麻醉藥對機體很多臟器均顯示有保護作用，但對各臟器的保護機制有所不同。對富含炎性細胞的臟器如肝、肺臟，鹵代類吸入麻醉藥的保護作用主要是通過抑制炎癥反應產生的；對很少含有炎性細胞、但含有興奮細胞的臟器如心臟，鹵代類吸入麻醉藥的保護作用主要是通過激活某些信號蛋白產生的；對既含有炎性細胞、又含有興奮細胞的臟器如神經系統，鹵代類吸入麻醉藥的保護作用是同時通過抑制炎癥反應和激活某些信號蛋白產生的。③鹵代類吸入麻醉藥的臟器保護和損害作用是相對的。與缺氧因素一樣，鹵代類吸入麻醉藥本身就可能是一種臟器損害因素，但通過預處理策略又能顯示出一定的臟器保護作用。已有的所有研究均顯示，所謂鹵代類吸入麻醉藥的臟器保護作用是對已損害臟器的保護，而損害則是對正常臟器的損害。鹵代類吸入麻醉藥對臟器的影響還與其用藥劑量和時間以及患者的基礎疾病等因素有關。④鹵代類吸入麻醉藥的臟器損害和保護作用均有一定的時效性，損害是暫時的、有自限性的，保護同樣是短期而不是永久性的。

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收稿日期：（2015-01-26）

通訊作者：*俞衛鋒，主任醫師、教授、博士研究生導師。研究方向：吸入麻醉藥肝、腎毒性發生機制及防治研究，肝移植術麻醉與圍術期管理等。E-mail: ywf808@yeah.net

文章編號：1006-1533(2015)05-0010-05

文獻標識碼：A

中圖分類號：R971.2