兒童和青少年甲狀腺功能亢進的治療

兒童和青少年甲狀腺功能亢進的治療

冷斐 陸志強*

(復旦大學附屬中山醫院內分泌科 上海 200032 )

摘 要兒童、青少年甲狀腺功能亢進最主要原因是GD，即彌漫性毒性甲狀腺腫，藥物治療復發率很高。抗甲狀腺藥物（ATD）中，首選甲巰咪唑（MMI），丙硫氧嘧啶（PTU）因可能導致嚴重肝臟損害僅在特殊臨床情況下使用。如果ATD治療沒有緩解病情，可考慮行放射性131I治療或手術。使用131I治療時，劑量應當大于150 mCi/g甲狀腺組織。在兒童、青少年治療中應當避免小劑量131I治療。手術行甲狀腺近全切或全切時，其并發癥在兒童及青少年患者中比成人高，因此予以兒童及青少年手術時，需由有經驗的甲狀腺外科手術醫生實施。

關鍵詞甲狀腺功能亢進 甲巰咪唑 丙基硫氧嘧啶 放射性碘治療 甲狀腺切除術

The treatment of Graves’ disease in children and adolescents

LENG Fei, LU Zhiqiang*

(Department of endocrinology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ABSTRACTGraves’ disease (GD) is the most common cause of hyperthyroidism in children and adolescents, and has a high rate of relapse. Methimazole (MMI) is preferred when the antithyroid drugs (ATD) are prescribed. Propylthiouracil (PTU) may lead to serious liver damage and therefore should be avoided in clinic, however, there is a role for its limited use in special circumstances. If ATD treatment can not alleviate thyrotoxicosis,131I therapy or surgery should be considered. The dose of131I should be used at greater than 150 mCi/g of the thyroid tissue when applied in the treatment, however the low-dosages131I treatment in children and adolescents should be avoided. When near total or total-thyroidectomy is performed, the incidence of the complications resulting from surgery is higher in children and adolescents than in adults. Thus, the experienced thyroid surgeons are required when children and adolescents are going to be operated.

KEY WORDShyperthyroidism; methimazole; propylthiouracil; radioactive iodine; thyroidectomy

Graves病（Graves’ disease，GD)是甲狀腺功能亢進癥最常見的原因，發病率在成人中占1/1 000，兒童及青少年中占1/10 000[1]。毒性單結節、多結節甲狀腺腫，急性及亞急性甲狀腺炎，外源性甲狀腺激素攝取均可能導致兒童甲狀腺毒癥，但沒有GD常見[2]。兒童及青少年甲狀腺功能亢進表現為體力活動受限、手抖、心動過速、臉紅、心悸、體重減輕、骨密度減少及學習成績差等。在兒童GD患者中，少于50%患者發生眼病，并且癥狀較輕。因GD很難自行緩解，必須進行治療。GD治療方案包括了抗甲狀腺藥物（anti-thyroid drugs，ATD）、如丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）或甲巰咪唑（methimazole，MMI）、放射性碘治療（131I）及手術治療。治療兒童和青少年時必須慎重考慮其中一種治療方式。

1 抗甲狀腺藥物

1940年開始使用ATD藥物，硫脲嘧啶（thiouracil）是第一個臨床應用的化合物[3]。因其產生毒性反應較多，1947年逐步由PTU替代其臨床應用。1950年發現的MMI是GD另一治療選擇。ATD能夠阻止氧化和有機結合甲狀腺碘化物來抑制甲狀腺激素生成。MMI療效高于PTU 10至20倍，且半衰期更長。更重要的是，這些藥物不是治療甲狀腺功能亢進狀態，而是減輕病情。當必須使用這些藥物時，應當考慮這些藥物的不良反應。因此在ATD治療之前，應考慮到患者年齡、治療風險、毒性反應發生等。

1.1 PTU

2008年，兒童使用PTU治療后發生的嚴重并發癥引起重視[4]。藥物性肝臟損害致肝移植占美國全部肝臟移植15%[5]。從1990到2007年，有23例PTU相關肝臟移植，30%PTU相關移植受者是兒童。根據相關數據，PTU誘發肝臟損害導致移植，預計在兒童中的發生率為1/2 000[1]。PTU介導肝臟損害發展迅速且常不可逆，雖然定期對服用PTU的兒童檢測肝功能水平，但普遍認為對減少藥物肝臟損害風險沒多大幫助。因此，僅有一種方式可減少PTU相關的肝臟損害，便是避免使用該藥物。

盡管在臨床上應當避免使用PTU，但特殊情況下也可限制使用。當患者131I治療或者手術治療暫時都不能選擇、并對MMI有毒性反應、而ATD藥物又是必要的情況下，可以使用PTU。在這種情況下，PTU僅僅是短期使用，并須做下一步行131I或者手術治療的計劃。當使用PTU時，須告知患者和監護人有肝臟衰竭風險，并且須關注肝功能異常的癥狀和體征，包括皮膚瘙癢、黃疸、厭食、尿色加深及腹痛。如果發生以上情況，患者應當立即停止服用該藥物，及時去醫院就診并進行以下化驗（白細胞計數、膽紅素、堿性磷酸酶、谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶）。

1.2 MMI

MMI是目前治療GD的首選藥物，卡比馬唑（carbimazole）為MMI的前體藥物，某些國家用其替代MMI，并且有效。MMI每日1次劑量即有效[6]，且依從性高。常規MMI劑量是0.2～0.5 mg/(kg·d)并且劑量波動于0.1～1.0 mg/(kg·d)間，MMI每片劑量分別為5、10、20 mg。當在兒童中使用時，建議對嬰兒予以1.25 mg/d、1～5歲兒童2.5至5.0 mg/d、5～10歲兒童5～10 mg/d、10～18歲兒童10～20 mg/d。當甲狀腺功能亢進嚴重時，可以考慮使用上述的雙倍劑量。治療前應常規化驗患者的轉氨酶水平和肝功能，評估發病前肝臟情況，其中我們發現1%患者并發自身免疫性肝炎。

ATD治療使甲狀腺激素水平恢復正常常需要數月時間[6]。甲狀腺功能水平應當在治療幾個月后進行測量，當T4水平恢復正常后，MMI劑量可以減半來維持甲狀腺功能正常。促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）恢復正常可能需要更長時間，因此不應當依據TSH的水平調整藥物劑量。

盡管MMI是GD治療的首選藥物，但用它治療也有一定的風險。有17%兒童受到輕度不良反應損害[7]，常見包括蕁麻疹、關節痛及粒細胞減少。兒童也可能發展成較嚴重不良反應，如Stevens-Johnson綜合征和血管炎。MMI不良反應最常見于治療初期6個月內，但仍有4%兒童在治療18個月后才發生不良反應，因此治療期間須高度關注。

1.3 藥物不良反應

粒細胞缺乏綜合征是ATD治療的常見不良反應，其在服用PTU或MMI的成人患者中的發生率是0.3%[8]。服用MMI后，粒細胞缺乏癥是劑量依賴性的，低劑量時發生較罕見。如果服用MMI后自覺不適，出現發熱或者咽炎，應立即停止服用，前往醫院就診并進行血細胞計數化驗。盡管ATD治療應當持續較長時間，但報道ATD與抗中性粒細胞質抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCAs）血管炎相關，可能限制GD藥物治療的療程[9]。高達15%成人患者使用PTU治療2年后發展為ANCA相關性血管炎。MMI使用也存在一定ANCA相關性血管炎風險，但相對于PTU發生率低。在兒童人群中，使用PTU或是MMI均能觀察到ANCA相關性血管炎。因為這些抗體能夠激發各種血管炎疾病，所以觀察到ANCA抗體時，應立即停止抗甲狀腺藥物，并選擇其他合適的治療方式。為了發現該潛在問題，對于長期維持ATD治療超過2年的兒童應當每年檢測ANCAs。

1.4 治療持續時間

ATD終止治療1年甚至更長時間后，甲狀腺功能生化指標達到正常或成為甲狀腺機能減退，認為是GD緩解。相關文獻報道兒童在進行多年ATD治療后，緩解率小于25%[10]。

盡管延長ATD治療可能會控制甲狀腺功能亢進，但是延長ATD使用是否會增加持續性自發緩解的可能性并不確定。在一項94例患者的法國研究中，分為治療6 或18個月2組，在治療結束2年后隨訪，緩解率分別是42%和62%[11]。在52例患者的西班牙人群中，隨訪治療12或24個月的患者，在治療停止2年后的緩解率分別是46%和54%[12]；5年后復發率是85%。另一項研究表明，134例法國患者在治療18和43個月后進行對比，二者均沒有獲益[13]。因此，治療超過18個月并沒有增加成人患者的緩解概率。在兒童群體中，隨訪ATD治

療2年或者更長的患者，緩解率從20%到30%不等[14]。25年前，Lippe等[15]預測25%兒童治療2年能達到有效緩解。在63例口服ATD的患者中，36例（57%）在治療平均4年后達到緩解。然而，沒有數據表明如果患者不服用ATD能否達到緩解。大型多年服用ATD的研究報道顯示緩解率低。隨訪200例美國中北部明尼蘇達州GD兒童，1年之后25%緩解，2年之后25%緩解；4年之后26%緩解，10年后15%緩解。另外，30%已緩解兒童會疾病復發[16]。隨訪184例加利福尼亞州GD兒童4年，整體緩解率是23%[17]。在使用ATD 1年后10%緩解、2年后14%緩解、3年后20%緩解、4年后23%緩解。一項阿根廷的兒童研究，113例患者長期服用ATD[18]，10年后，33%患者達到緩解。最近，一項法國研究報道，延長藥物治療在兒童患者中達到50%緩解率。隨訪154例在1997年至2002年間診斷并服用卡比馬唑治療的GD兒童，觀察到4、6、8、10年的緩解率分別是20%、37%、45%和49%[10]。

年齡相關因素也影響緩解概率。32例GD青春期前少年和68例GD青春期少年相比，經過6年治療后，在青春期前少年中的緩解率是17%和青少年中是30%[19]。另一項研究報道，青春期前及之后隊列比較，兒童緩解率是28%，但在緩解率持續時間上青春期前少年是青少年的3倍。ATD在青春期前少年中的不良反應為71%，要高于青少年（28%）和青春期后少年（25%）[20]。

除青春期以外，TSH受體抗體（TSH receptor antibody，TRAb）水平和甲狀腺大小也影響緩解率。成人GD的緩解率在高TRAbs水平患者中為15%，正常TRAbs水平患者中為50%。大腺體和正常腺體相比，緩解率也低很多。

1.5 控制癥狀

甲狀腺機能亢進的GD患者服用ATDs，需要1至2個月他們的甲狀腺激素水平才恢復正常[6]。與此同時，可使用β-受體阻斷劑治療，包括普萘洛爾、阿替洛爾或者美托洛爾，用來控制GD癥狀。當患者有哮喘時，美托洛爾優于非選擇性β-受體阻斷劑[21]。當甲狀腺激素水平正常時，應當停止使用β-受體阻斷劑。

2 放射性碘治療

甲狀腺細胞攝取放射性碘131I后，射線造成甲狀腺濾泡細胞破壞，故可用于甲狀腺功能亢進的治療。但因為年齡小，131I治療后可能與甲狀腺癌的發生有關，故在指南中不作為兒童及青少年甲狀腺功能亢進治療的首選，但也有一些臨床研究提示大劑量131I治療的安全性。131I的半衰期為6～8 d，并且放射性β粒子和γ射線可造成放射性碘甲狀腺消融，因此，于1940年被麻省總醫院和麻省技術中心首次應用于臨床[22]。美國原子能委員會允許提供釉裂變產物作為藥物使用，使有8 d半衰期的131I治療成為GD治療的有效方法之一。

2.1 治療方法

131I治療GD的目的是為了造成甲狀腺功能減退。放射性碘不應當以兒童甲狀腺功能正常為治療目的，應當使用30 000至40 000 cGy（rad）完全消融甲狀腺腺體，然而臨床更常使用10 000至20 000 cGy造成甲狀腺部分或者完全損壞[2]，放射碘治療后剩余甲狀腺組織發生甲狀腺癌的風險增大。一般情況下，甲狀腺攝取劑量為150 mCi/g（5.5 MBq/g）的放射碘產生輻射吸收劑量，大概有12 000 cGy達到甲狀腺。在131I治療后，暴露于胃、骨髓、肝臟及生殖腺的輻射吸收劑量分別是14、6.8、4.8及2.5 cGy[23]。就整個身體而言，暴露輻射量接近4.0 cGy[23]，因此對甲狀腺外的其他組織損傷很小。考慮到胎兒風險，不建議在孕婦中使用131I。

攝碘率和甲狀腺組織大小均有可能影響甲狀腺破壞程度。放射碘劑量是基于碘攝取和腺體大小，可使用Quimby-Marinelli公式計算：劑量（輻射：Gy）=90×口服131I劑量（mCi）×口服24 h攝取（%）/甲狀腺重量（g）×100%。如果患者正在服用抗甲狀腺藥物，在放射性碘治療前3～5 d應當停止。在131I治療后，甲狀腺激素從濾泡細胞中釋放出來，導致循環甲狀腺激素水平在4～10 d內可能增加。因此如果抗甲狀腺藥物中斷過快，可能使腺體中甲狀腺激素有過量積累作用，導致治療后甲狀腺危象風險增加[24]。131I治療大約6～12周后，患者才達到甲狀腺功能水平正常或甲減。期間如有甲亢癥狀可使用β-受體阻斷劑控制。大約5%接受合適計算劑量的患者，在131I治療后甲亢仍持續，推薦這些患者初始治療6個月后，進行第二次放射碘治療[25]。大劑量131I相比小劑量131I治療，患者治愈率更高，因為使用相對小劑量（50～75 mCi/g），治療1年后仍有30%～50%成人患者存在甲狀腺功能亢進[26]。通過比較，在更大劑量（150～250 mCi/g）治療后，僅僅5%～10%患者仍是甲亢狀態[23]。放射性碘治療能否成功，受甲狀腺大小和循環TRAbs水平影響。患者甲狀腺較大（>80 g）和TRAb水平高對131I治療反應性要低于甲狀腺較小的患

者[27]。因為大腺體反應性較低，對甲狀腺超過80 g患者應當考慮甲狀腺切除術。但是，如果選擇使用放射碘治療，應當告知患者額外劑量的風險。然而，手術切除大腺體風險也要高于小腺體切除。

2.2 兒童使用放射性碘治療

一些研究報道使用131I治療兒童GD[16]，1歲兒童采用131I治療后效果極佳。但它被用于治療這些年幼兒童不常見，也不被推薦。相關研究認為治療有效性與腺體大小及藥物劑量相關[28]。當予以放射碘劑量為80～120 mCi/g甲狀腺組織后，28%兒童是甲亢，28%兒童甲狀腺功能恢復正常，42%兒童變為甲減；當劑量為150～200 mCi/g甲狀腺組織后，仍有5%～20%甲亢，60%～90%變為甲減[2,25]；當劑量為200～250 mCi/g甲狀腺組織，37%兒童是甲亢，62%變為甲減；當劑量達300～400 mCi/g甲狀腺組織時，無患者甲亢及正常，93%兒童甲減。經過兒科數據與成人數據相比較[28]，兒童甲狀腺組織似乎對于131I治療更加敏感。一些兒童中心予以固定10或15 mCi131I劑量[29]，而不是根據個人計算執行量，也沒有研究對比固定劑量和計算劑量在兒童中使用的結果。在成人中，2個不同方法導致相似結果。然而，兒童計算劑量和固定劑量相比較，通過計算劑量可能使用的131I更少。

131I治療不良反應不常見，一般表現為嘔吐和輻射介導的甲狀腺炎，后者以前方頸部疼痛為特征[30]。有文章顯示兒童和青少年放療后隨訪23年，并未見明顯并發癥發生[31]。盡管對于放射性碘治療最主要擔心的事是潛在惡性腫瘤風險，但隨訪兒童或青少年時期行放射性碘治療患者，成人后并沒有明顯腫瘤發生率。暴露于小劑量輻射后的甲狀腺對惡性腫瘤較敏感。小于20歲患者的甲狀腺接受小劑量輻射后，甲狀腺癌在人群中風險增加，越年輕患甲狀腺癌風險越大；相反，大于20歲患者，當甲狀腺暴露于小劑量輻射后，甲狀腺癌的風險沒有明顯增加[32]。

有報道稱患有嚴重甲狀腺功能亢進的兒童，在131I治療后發展為甲狀腺危象[24]。總之，當131I釋放后，這些兒童甲狀腺功能亢進較嚴重。因此如果T4水平＞200 mg/L（200 nmol/L）或者FT4水平＞50 ng/L（60 pmol/ L），在繼131I治療后，兒童應當使用MMI治療直至T4 和/或FT4水平正常。131I治療后，應當每月測量T3/T4 和/或FT4水平，因為TSH水平可能在甲亢被糾正后幾個月是被抑制的，因此TSH測定可能在治療后沒有意義。一般情況下，在治療后2至3個月可發展為甲狀腺功能減退[28]，如果T4水平低于正常時，需要開始使用左旋甲狀腺激素。

2.3 眼病

成人患者在131I治療后常會發生眼病。然而，與成人不同，兒童很少發展為嚴重眼病，眼突出程度一般較輕。87例GD兒童使用131I治療后，90%兒童眼睛突出好轉，7.5%沒有改變，3%在治療后眼病加重[33]。在另一中心45例GD兒童中，治療初期有眼病，一年甚至更長時間藥物治療后，73%患者好轉，2%加重[34]。對80例GD兒童行甲狀腺次全切除術后9%眼病加重，而對60例行甲狀腺全切除后75%穩定[35]。

成人患者中，如有眼病可在131I治療后3個月進行強的松治療[36]。然而強的松治療對于大多數兒童患者并不推薦，首先患兒大多數沒有明顯眼病，其次延長強的松使用也會導致生長緩慢、體重增加及免疫抑制。但是，強的松可能對于那些有著嚴重眼病并且用131I治療的兒童來說是有效的。

3 手術

對GD的手術建議是行甲狀腺全切除和近全切除，甲狀腺次全切除術有較高的復發率。甲狀腺次全切除術后，10%～15%患者會復發甲亢[35]。在甲狀腺全切除的兒童及成人患者中，甲狀腺功能減退普遍存在。

3.1 術前準備

小于5歲兒童行手術治療比較好，對于131I反應低下，有著巨大甲狀腺（>80 g）的患者推薦由熟練外科醫生行手術治療。

手術準備前，要求患者甲狀腺功能正常。一般情況下，可通過持續MMI治療直至T4水平恢復正常。手術前1周，開始使用碘劑（5至10滴），抑制甲狀腺激素產生并使得腺體變硬、血流減少利于手術。更小的兒科患者患暫時性甲狀旁腺功能減退風險要高于青少年或者成人患者。為了減輕術后低鈣血癥，術前予以口服0.5 mg的骨化三醇，每日2次，共3天。術后，使用骨化三醇15天后終止（0.5 mg，每日2次服5 d；然后每日1次服5 d；最后隔日1次服5 d）。使用這種療法僅5%患者需要術后輸注鈣；如患者沒有術前服用骨化三醇，術后需輸注鈣的比例高達40%[37]

3.2 術后并發癥

甲狀腺切除術后急性并發癥包括出血、低鈣血癥和周期性喉神經麻痹。兒童患者中發生率從0至6歲是22%、7至12歲是11%、13至17歲是11%。這些發生率要高于成人患者。并發癥發生率也和手術方法相關。由兒科醫生手術，甲狀腺全切除患者的并發癥大約是15%。相比之下，由經驗豐富的甲狀腺外科醫生手術（＞30個甲狀腺切除術/年），兒童患者的并發癥發生率將近4%。考慮到這些數據，如果當地兒科甲狀腺外科醫生經驗不豐富，GD兒童應該考慮由一個具有豐富經驗的甲狀腺外科中心的兒科專家進行手術。總之，對于兒童及青少年GD的治療，應當根據患者年齡、甲狀腺組織的大小和自身免疫性疾病的本質來選擇合適的治療方法。

對于小于5歲兒童，應當首先考慮使用MMI治療。一般情況下ATD藥物僅能使用MMI。只有在既不宜手術也不宜131I治療、且患者對MMI有毒性反應而仍需要ATD治療時才選用PTU。雖然臨床研究提示合適的放射性碘治療并沒有明顯增加癌癥率，仍建議盡可能在10歲以后再進行放射性碘治療。放射碘治療的目的是消融整個甲狀腺，而不是以甲狀腺功能正常為終點。甲狀腺的手術治療，應選擇甲狀腺全切或近全切，因為甲狀腺次全切的患者仍然有一定的復發率。不管選擇何種治療，治療GD的所有患者都必須仔細隨訪，定期復查甲狀腺激素水平及可能的不良反應。

參考文獻

[1] Conference Proceeding: Hepatic Toxicity Following Treatment for Pediatric Graves’ Disease Meeting[EB/OL]. (2008-10-28). http: //bpca.nichd.nih.gov/outreach/index.cfm.

[2] Rivkees SA, Sklar C, Freemark M. Clinical review 99: The management of Graves’ disease in children, with special emphasis on radioiodine treatment[J]. J Clin Endocrinol Metabol, 1998, 83(11): 3767-3776.

[3] Talbot NB, Sobel EH, McArthur JW, et al. Functional Endocrinology: from Birth to Adolescence[M]. Cambridge: Harvard University Press, 1952: 1-51.

[4] Rivkees SA. 63 years and 715 days to the “boxed warning”: unmasking of the propylthiouracil problem[J/ OL]. Int J Pediatr Endocrinol, 2010, Article ID 658267. doi: 10.1155/2010/658267.

[5] Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States[J]. Liver Transpl, 2004, 10(8): 1018-1023.

[6] Nakamura H, Noh JY, Itoh K, et al. Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves’ disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(6): 2157-2162.

[7] Rivkees SA, Stephenson K, Dinauer C. Adverse events associated with methimazole therapy of Graves’ disease in children[J/OL]. Int J Pediatr Endocrinol, 2010. doi: 10.1155/2010/176970.

[8] Tajiri J, Noguchi S. Antithyroid drug-induced agranulocytosis: how has granulocyte colony-stimulating factor changed therapy?[J]. Thyroid, 2005, 15(3): 292-297.

[9] Harper L, Chin L, Daykin J, et al. Propylthiouracil and carbimazole associated-antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in patients with Graves’ disease[J]. Clin Endocrinol (Oxf ), 2004, 60(6): 671-675.

[10] Léger J, Gelwane G, Kaguelidou F, et al. Positive impact of long-term antithyroid drug treatment on the outcome of children with Graves’ disease: national long-term cohort study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(1): 110-119.

[11] Allannic H, Fauchet R, Orgiazzi J, et al. Antithyroid drugs and Graves’ disease: a prospective randomized evaluation of the efficacy of treatment duration[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 70(3): 675-679.

[12] Garcia-Mayor RV, Paramo C, Luna Cano R, et al. Antithyroid drug and Graves’ hyperthyroidism. Significance of treatment duration and TRAb determination on lasting remission[J]. J Endocrinol Invest, 1992, 15(11): 815-820.

[13] Maugendre D, Gatel A, Campion L, et al. Antithyroid drugs and Graves’ disease-prospective randomized assessment of long-term treatment[J]. Clin Endocrinol (Oxf ), 1999, 50(1): 127-132.

[14] Ma C, Kuang A, Xie J, et al. Radioiodine treatment for pediatric Graves’ disease[J/OL]. Cochrane Database Syst Rev, 2008(3): CD006294. doi: 10.1002/14651858.CD006294. pub2.

[15] Lippe BM, Landaw EM, Kaplan SA. Hyperthyroidism in children treated with long term medical therapy: twentyfive percent remission every two years.[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1987, 64(6): 1241-1245.

[16] Hamburger JI. Management of hyperthyroidism in children and adolescents[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1985, 60(5): 1019-1024.

[17] Glaser NS, Styne DM. Predictors of early remission of hyperthyroidism in children[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82(6): 1719-1726.

[18] Gruneiro-Papendieck L, Chiesa A, Finkielstain G, et al.

Pediatric Graves’ disease: outcome and treatment[J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2003, 16(9): 1249-1255.

[19] Shulman DI, Muhar I, Jorgensen EV, et al. Autoimmune hyperthyroidism in prepubertal children and adolescents: comparison of clinical and biochemical features at diagnosis and responses to medical therapy[J]. Thyroid, 1997, 7(5): 755-760.

[20] Lazar L, Kalter-Leibovici O, Pertzelan A, et al. Thyrotoxicosis in prepubertal children compared with pubertal and postpubertal patients[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(10): 3678-3682.

[21] Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a metaanalysis[J]. Ann Intern Med, 2002, 137(9): 715-725.

[22] Hertz BE, Schuller KE. Saul Hertz, Md (1905-1950): a pioneer in the use of radioactive iodine[J]. Endocr Pract, 2010, 16(4): 713-715.

[23] Graham GD, Burman KD. Radioiodine treatment of Graves’disease. An assessment of its potential risks[J]. Ann Intern Med, 1986, 105(6): 900-905.

[24] Kadmon PM, Noto RB, Boney CM, et al. Thyroid storm in a child following radioactive iodine (RAI) therapy: a consequence of RAI versus withdrawal of antithyroid medication[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86(5): 1865-1867.

[25] Levy WJ, Schumacher OP, Gupta M. Treatment of childhood Graves’ disease. A review with emphasis on radioiodine treatment[J]. Cleveland Clin J Med, 1988, 55(4): 373-382.

[26] Sridama V, DeGroot LJ. Treatment of Graves’ disease and the course of opthalmopathy[J]. Am J Med, 1989, 87(1): 70-73.

[27] Allahabadia A, Daykin J, Sheppard MC, et al. Radioiodine treatment of hyperthyroidism-prognostic factors for outcome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86(8): 3611-3617.

[28] Rivkees SA, Cornelius EA. Influence of iodine-131 dose on the outcome of hyperthyroidism in children[J]. Pediatrics, 2003, 111(4 pt 1): 745-749.

[29] Nebesio TD, Siddiqui AR, Pescovitz OH, et al. Time course to hypothyroidism after fixed-dose radioablation therapy of Graves’ disease in children[J]. J Pediatr, 2002, 141(1): 99-103.

[30] Rivkees SA. Pediatric Graves’ disease: management in the post-propylthiouracil era[J/OL]. Int J Pediatr Endocrinol, 2014(1): 10. doi: 10.1186/1687-9856-2014-10.

[31] Rivkees SA, Dinauer C. An optimal treatment for pediatric Graves’ disease is radioiodine[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(3): 797-800.

[32] Boice JD Jr. Thyroid disease 60 years after Hiroshima and 20 years after Chernobyl[J]. JAMA 2006, 295(9): 1060-1062.

[33] Safa AM, Skillern PG. Treatment of hyperthyroidism with a large initial dose of sodium iodine I 131[J]. Arch Intern Med, 1975, 135(5): 673-675.

[34] Barnes HV, Blizzard RM. Antithyroid drug therapy for toxic diffuse goiter (Graves’ disease): thirty years’ experience in children and adolescence[J]. J Pediatr, 1977, 91(2): 313-320.

[35] Miccoli P, Vitti P, Rago T, et al. Surgical treatment of Graves’disease: subtotal or total thyroidectomy?[J]. Surgery, 1996, 120(6): 1020-1024, discussion 4-5.

[36] Wiersinga WM, Prummel MF. Graves’ ophthalmopathy: A rational approach to treatment[J]. Trends Endocrinol Metab, 2002, 13(7): 280-287.

[37] Breuer CK, Solomon D, Donovan P, et al. Effect of patient Age on surgical outcomes for Graves’ disease: a case–control study of 100 consecutive patients at a high volume thyroid surgical center[J/OL]. Int J Pediatr Endocrinol, 2013(1): 1. doi: 10.1186/1687-9856-2013-1.

收稿日期:（ 2015-03-06）

通訊作者：*陸志強（1963-），男，主任醫師，醫學專長或科研方向：代謝和內分泌疾病。E-mail: luzhiqiang@163.com

文章編號：1006-1533(2015)07-0006-06

文獻標識碼：C

中圖分類號：R581.1